基因测序的利弊

白杨

在分子生物医学迅速发展的今天，基因测序是每个人都避不开的话题，因为人们的健康和疾病诊治需要基因测序。正式启动于1990年并初步完成于2005年的人类基因组计划曾耗资30亿美元，今天，随着测序技术的发展，对一个人进行全基因组测序只需要1000美元左右，时间只有一周左右。

美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中宣布进行精准医学计划后，个人基因组测序更是迎来了大好的发展时机。但是，为什么要进行个人基因组测序以及这种测序有哪些利弊，无论是专业界还是普通公众都并不完全清楚，最大的原因是，这是一个尚待深入探讨的领域。

有利于治疗癌症

基因组测序首先有利于治疗癌症。肺癌不仅是中国，也是世界的第一大癌症，因为肺癌患者人数最多，而且发病率和死亡率也最高。研究人员对肺癌的研究发现，肺癌可以分成4种类型：吸烟患者的腺癌、吸烟患者的鳞癌、不吸烟患者的腺癌和不吸烟患者的鳞癌。这4种类型的肺癌不仅都有各自的驱动基因（主要致癌基因），也有共同的致癌基因。例如，在不吸烟者的腺癌患者中，表皮生长因子受体基因（EGFR）是一种最常见的驱动基因，而在吸烟患者的腺癌中，KRAS则是最常见的驱动基因。

RAS基因是一大类致癌基因，约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关。人类有3种RAS基因，即HRAS、KRAS和NRAS，它们分别定位于11、12、1号染色体，RAS基因能编码蛋白质P21。HRAS、KRAS和NRAS都是致癌基因，而且KRAS不仅与肺癌有关，也与胃肠道癌症有关。

对于表皮生长因子受体基因导致的肺腺癌患者，易瑞沙是一种很有效的化疗药物，但是，这是一个用患者健康和生命换来的认知。2003年5月，美国食品与药物管理局（FDA）批准易瑞沙治疗非小细胞肺癌。这是最早的靶向治疗药物，当时的医生并不知道究竟哪些患者对易瑞沙敏感，所以，几乎所有的晚期非小细胞肺癌患者都在尝试使用易瑞沙进行治疗。但是，只有少数病人获得明显疗效，绝大多数患者服药后效果都不太好。

在疗效不明的情况下，2005年6月，美国食品与药物管理局又收回了2年前的批号，不再允许易瑞沙应用于临床。然而，亚洲国家用易瑞沙治疗肺癌的效果出现了奇迹。亚洲不吸烟的女性肺癌患者服用易瑞沙后效果最好，原因是她们体内有非常高的EGFR的敏感突变存在。易瑞沙针对EGFR基因导致的肺癌效果最好。

对于KRAS为驱动基因引发的吸烟者所患的肺腺癌，则是用法尼基转移酶（FTase）抑制剂及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂最有效。

因此，对于肺癌患者，在治疗前进行基因组测序，知道是哪种驱动基因导致的癌症，就可以有针对性地用药，如此，不仅可以提高疗效，而且会减少副作用和减轻病人的经济负担。

有利于遗传病治疗

人的大部分疾病都与基因有关，但并非大部分疾病都与遗传有关。人类的遗传病已知的约有5000多种，分为单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常遗传病。如果进行基因组检测就不仅有利于找到病因，也有利于治疗。

例如，遗传性耳聋就是一种遗传性疾病，而且大多数遗传性耳聋属于单基因病。中国每年通过新生儿听力筛查可以发现约3万听障新生儿，然而每年实际新增聋儿（0～6岁）超过6万，超过半数的新生儿不能在新生儿听力筛查中检测出是否有问题。原因就在于60%的耳聋与遗传因素有关，是通过遗传或者隔代遗传传给子女，不论父母中单方或者双方是耳聋患者还是健康携带者，耳聋基因都会遗传给子女。因为90%的聋儿的父母都是听力正常者，这也造成了难以早期发现和防治遗传性耳聋。对于遗传性耳聋的预防，通过基因测序进行筛查是最有效的手段。

对于耳聋的基因测序，需要简便快速的测序手段。2009年，生物芯片北京国家工程研究中心研发出全球第一张耳聋基因筛查芯片，为检测遗传性耳聋病人打下了基础。借助这一技术，中国已经对120万人进行耳聋基因筛查，发现了1569名先天性聋儿、3556名药物性耳聋敏感儿。由于每名药物性耳聋敏感儿的家庭中至少有10名母系家族成员属于药物性耳聋高危人群，在他们患病服药时，避免使用容易导致耳聋的药物，如链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、紫霉素和万古霉素等，就可以避免这些人发生药物性耳聋。

这也意味着耳聋基因检测可以避免约3.5万名敏感人群发生药物性耳聋。同时，也为早期发现和治疗1569名先天性聋儿和3556名药物性耳聋敏感儿提供了有利条件。这显然是基因测序的功劳。耳聋基因检测尤其对中国意义重大，因为中国是世界上听力障碍和言语障碍者最多的国家，在8500万名残疾人中，听力残疾约占1/4。由于基因测序防治遗传性耳聋作用巨大，也吸引了美国的关注。美国于2014年与生物芯片北京国家工程研究中心达成合作协议，针对白种人的耳聋基因筛查芯片系统已研制成功。

发现疾病的起源和历史轨迹

人类的历史从某种意义上来讲就是人类遭受疾病折磨并与疾病持续不懈进行抗争的历史。了解疾病的历史，既有利于疾病的诊治，也有助于了解人类的过去和清楚人类该如何与疾病相处，并将如何走向未来。

了解疾病的历史就需要基因组测序，如对麻风病、结核、鼠疫和霍乱等的认识和治疗，因为，这些疾病直到今天还在侵扰人类。

麻风病英文名称起源于拉丁文的lepra，意义为“鳞片”，是由麻风杆菌引起的一种慢性传染病，主要病变在皮肤和周围神经，在神经系统、呼吸道、皮肤与眼部出现肉芽肿，导致病人失去痛觉感知能力，临床表现为麻木性皮肤损害，神经粗大，严重者甚至肢端残废。

尽管现在麻风病已经可以治愈，但人们对这一古老疾病的了解并不深入。公元前1000年古埃及就出现了第一例麻风病。不过对麻风病的记载最早出现于公元前600年的印度宗教典籍，该典籍描述了病人手指和脚趾丧失感觉的症状。当时的病人往往受到残酷对待，被遗弃在荒野中任其自生自灭，甚至被烧死。因此，麻风病在古代是绝症，到了20世纪40年代，抗生素问世后，麻风病才可以治愈。直至今天，世界上一些贫困的地区依然有麻风病在流行。

如果能很好地了解麻风病的来龙去脉，将有助于彻底防治这种疾病。现在，德国宾根大学的古遗传学家乔汉尼斯·克鲁斯等人从一名死于14世纪丹麦麻风病人隔离区的年轻女性遗体的牙齿中提取了DNA，通过对麻风杆菌的基因组测序，发现古代的麻风杆菌的DNA与现代麻风杆菌的DNA有40%相匹配。

研究人员之所以能获得很久以前的麻风病人体内的麻风杆菌的DNA，是因为在14世纪前，斯堪的纳维亚半岛25%甚至更多的成年人死后的骨骼留有麻风杆菌的DNA。德国基尔大学的研究人员发现这些DNA并寄给宾根大学的克鲁斯，克鲁斯的研究团队比较了古代麻风杆菌基因和11种现代麻风杆菌的基因，结果发现，这种细菌进化速度很慢。中世纪麻风病患者身上的病原体几乎与目前印度、泰国等地麻风病患者体内的病原体相同。

克鲁斯等人还发现，丹麦这名中世纪年轻女孩身上的麻风病菌株与今天在伊朗和土耳其发现的一个麻风杆菌菌株更相似，表明这种原始菌株可能起源于亚洲。其传播途径可能是11世纪的十字军或其他旅行者将其带到了欧洲，最终到达斯堪的纳维亚半岛。

另外，克鲁斯等人通过基因组检测和其他检查还发现，麻风杆菌有特别厚的细胞膜，富含脂肪酸，能够抗御侵蚀，所以才能在这名丹麦女孩牙齿中保存很长时间。

这些发现说明基因组检测是了解某些病原体和古老疾病历史的较好方法，从而有助于科学家在今天找到更有效的治疗这些疾病的手段。

基因检测也有缺陷

由于基因检测是一项正在发展的医学技术，当然会存在不足，甚至缺陷。现在，美国约翰·霍普金斯大学的研究人员发现，仅仅是对肿瘤基因组测序而不将其与其他组织细胞的基因组进行对比，就有可能导致对癌症的误诊和误治。

正如上文所描述的那样，对癌症病人进行基因组测序才能发现即便是同一类癌症，如肺癌，也有不同的种类，只有了解不同肺癌的特点，才能采取有针对性的个性治疗。但是，对癌症基因组的检测结果却有可能遭到误解。

约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学和病理学教授维克多·威尔库尔斯库研究团队分析了由个人基因组诊断公司对815名癌症患者的基因组测序数据，这些患者所患的癌症包括乳腺癌、脑癌、肾癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、血癌和黑色素瘤。结果发现，这些测序结果并不能完全反映癌症患者的真正病因，因为研究人员把这些癌症基因变化与正常组织基因组相对比时发现，并不是所有的癌症患者的基因改变都与肿瘤直接相关。一些基因发生改变只是生殖细胞变化，它们是从正常组织中遗传的基因变化，在人与人之间有所不同。

在只考虑患者肿瘤中所发现的基因变化并过滤掉最著名的种系变化后，只有382个基因变异可能与肿瘤相关。但在比较患者的全种系基因组与他们的肿瘤基因组之后，威尔库尔斯库等人发现，平均起来这些与肿瘤可能有关的基因变异中有249个是病人正常组织的一部分，是遗传变异而不是肿瘤特异性变异。

如果只考虑肿瘤基因组测序所发现的基因变异，则有65%是假阳性，与病人的肿瘤不相关。另外，当把患者肿瘤基因组与生殖细胞的基因组进行比较时发现，这些基因变化也有33%是假阳性，这些假阳性影响48%的患者。

肿瘤基因组假阳性的出现必然会影响到对肿瘤的诊断和治疗。这虽然不是基因组测序的问题，而是解读基因的问题，但是反映了对基因测序的解读可能误导对疾病的诊治，因而也是基因测序迫切需要解决的问题。唯一的方法是，通过比较一个人的肿瘤及其正常细胞的基因组序列，才能知道哪些基因变异与癌症相关，哪些变异与癌症无关，据此才能采用合理的治疗方式和药物，从而让癌症治疗更有效。

但是，要把癌症基因组测序与正常基因组测序结合起来诊断看起来容易，实施起来却有困难。比如费用和工作强度。现在的癌症全基因组测序是几千美元，再加上个人全基因组测序的1000多美元，此后是专业人员对两个基因组的比对和鉴定时间。另外，能否辨认出正常基因变化还是引发癌症的基因变化也需要很高的专业水平。

现在，这些问题都不太容易解决，例如，美国的健康保险不可能完全支付基因组测序费用，而且，正常的基因组测序还涉及病人的隐私问题。同时，辨认正常基因变化和癌症的基因变化也需要非常强的专业能力，弄不好就可能误诊。

基因组测序的准确性

准确性是基因组测序必须解决的另一个大问题，如果测序不准确，或者认定的变异基因与特定的疾病没有关系，或一些基因与特定疾病有关系但却没有辨别出来，就会造成误诊误治。

由于基因组检测现在主要针对癌症基因组和遗传疾病的测序，最近美国发表了一篇调查美国55家网站进行基因测序结果的质量报告。现在，基因测序价格从99美元到13000美元不等，部分网站提供目录，网友可以直接在网上下单订购检测产品，获得检测以及基因咨询服务，这就出现了基因测序结果质量良莠不齐的现象。

这55家网站的拥有者包括商业公司、学术中心、科研机构。研究人员格雷等人对这55家网站基因测序结果的比较研究发现，32家（58%）提供体细胞突变检测或分析服务，11家（20%）提供生殖细胞检测，44%的网站提供个性化癌症护理服务，15%的网站提供检测结果解读服务。这些网站最常提供的癌症基因检测包括乳腺癌、结肠癌、肺癌等。

对这些提供基因测序的网站进行评价主要依据两种标准：一是他们提供的服务是否合格;二是他们提供的基因测序是否有科学根据。对第一个标准，研究人员邀请了相关专家组成专家小组，根据美国疾控中心基因组应用实践和评价预防工作组制定的标准来判断这些网站提供的检测服务是否合格。如果该专家小组90%的成员认为某项检测、诊断服务不合格，则该项服务即确定为不合格。结果，专家组发现大部分网站提供的个人癌症诊断或治疗项目中至少有一项没有临床应用价值。

至于检测的科学依据，研究人员认为尚难评判，因为科学是在不断发展的，基因检测的科学标准也在发生变化。就目前而言，这些网站提供的基因检测整体上有些的确有临床价值，也应该应用于患者，而有些检测则被认为没有临床价值。

例如，癌症基因组检测中KRAS基因和EGFR基因突变就具有明显的价值，但全外显子测序和化疗敏感性检测则没有明确的临床价值。研究人员认为，全外显子测序是一个很有前景的技术，但是现在还不能证明全外显子测序能够用于癌症的靶向治疗。美国临床肿瘤协会也表示，化疗敏感性的基因检测不具有临床价值。更重要的是，格雷等人的研究表明，现在的绝大多数基因检测服务没有临床应用的证据。

所以，基因检测尽管有重大作用，但目前由于正处于发展期，需要在科学证据上更加深入，同时需要在管理上更严谨，不能因为商业利益而毁掉了基因检测的声誉。而且，一旦基因检测服务有误，患者的索赔很困难。因此，基因测序需要规范和严格的管理，否则对病人的伤害会很大。

【责任编辑】张田勘