小病毒为何成为大家族？

刘卫

中国科学院昆明动物研究所的一个研究团队在2015年6月15日的学术期刊《艾滋病研究和人类逆转录病毒》上发表了题为《缅甸北部一株新HIV病毒重组株CRF01_AE/B/C的接近全长的鉴定》的论文，介绍了对一位缅甸籍长途卡车司机身上发现的新艾滋病病毒（HIV）测序的结果。研究人员认为，这一变异病毒株是世界上最复杂的HIV，比之前最复杂的其他各种HIV-1病毒株亚型还要复杂。

艾滋病病毒“毒丁兴旺”

迄今，研究人员发现，HIV在世界范围有237种亚型。而且，研究人员估计，由于HIV有天生的易变性，因此，未来HIV的亚型还会不断增多，HIV这个大家族还会“扩军”，变得“毒丁兴旺”。现在，中国研究人员新发现的这株最复杂的HIV病毒株就是证明。

中国研究人员实际上并未分离这一病毒株，而是通过基因测序结果证实了这一病毒株的存在。研究人员直接从患者的血浆中提取出病毒的RNA（核糖核酸），并经过逆转录和扩增，获得相关基因序列，进行了测序和分析。

这一新发现的最复杂的HIV病毒株被命名为08mLDTD011，08指的是2008年，当时该长途卡车司机从云南入境，m指的是缅甸，LDTD指的是长途卡车司机，011是后续编号。

这一发现涉及HIV的分类，同时也再次指出人类战胜艾滋病的艰巨性，因为HIV很复杂，而复杂的原因就是它多变，而多变的原因是，HIV与人类免疫系统有着“道高一尺，魔高一丈”的较量，为了避免人体免疫系统的追杀，HIV便在自己的外壳和包膜的蛋白成分上频频重组和变化，换上不同的“马甲”，让人体免疫系统无法识别它，从而逃避免疫系统的追杀。由此，我们需要知道HIV的分类。

国际病毒分类委员会（ICTV）根据在全球流行的HIV血清学反应和病毒核酸序列测定将HIV分为HIV-1和

HIV-2两大类型，而主要的区分标准是免疫印迹结果。目前世界各地的艾滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引发的艾滋病主要在西非流行，其致病力低于HIV-1，传播速度也比HIV-1慢。HIV-1和HIV-2在基因序列上差异很大，它们的包膜糖蛋白常常不能引起交叉免疫反应。

HIV-1有9个基因（gag、pol、vif、vpr、tat、rev、vpu、env、nef），其中vif、vpr、tat、rev、vpu、nef为调节基因，由此国际病毒分类委员会把HIV-1进行更详细的分类，分为组、亚型、亚亚型、流行重组型等。HIV-1和HIV-2的核苷酸序列只有45%的同源性。

HIV-1家族成员最多

艾滋病病毒

根据编码HIV包膜蛋白的env基因和编码HIV外壳蛋白的gag基因序列，国际病毒分类委员会又把HIV-1的组群分为3个组：M组（主要组）、O组（外围组）和N组（新组或非M非O组）。O组是1990年从喀麦隆和加蓬的HIV感染者身上分离到的，与M组其他亚型的氨基酸序列只有50%的同源性。N组是2001年从2例喀麦隆病人身上分离到的，在HIV的系统树上既不属于M组，也不属于O组，是一组新病毒，故称N组。

在HIV-1的M、O、N组中，M组的病毒对人类健康构成的威胁最严重，因为这组病毒在全世界范围内广泛流行，而HIV-1的O组、N组和HIV-2型只局限在非洲某些地区，如西非流行。由于HIV-1M组的基因类型比较多，而且对人类健康危害较大，因此HIV-1的分类主要针对HIV-1M组。依据env基因序列，HIV-1M组又可分为A、B、C、D、E、F、G、H等10个亚型。

HIV某些病毒株在分子进化上很接近某个已知亚型，同时进化的程度又不足以形成新的亚型，所以被命名为亚亚型，如A亚型包括A1和A2亚亚型，F亚型包括F1和F2亚亚型。已经发生流行传播（至少感染3个或以上流行病学无关联的患者）的重组嵌合病毒株称为流行重组型（CRF），在其同一毒株中有不同亚型的基因结构。同一种重组型具有相同的基因嵌合结构，它们来源于相同的重组毒株，目前HIV-1M组有18种流行重组型，其中主要重组形式有AE、AG、AB和BC。

由于HIV-1有很高的重组频率，能迷惑人体的免疫系统，对人的致病性较强，因此，研究人员和临床医生特别重视不同基因型的HIV所导致的艾滋病。现在，中国研究人员检测到的最新和最复杂的08mLDTD011就是这样一种病毒株，它也属于HIV-1。新发现的08mLDTD011病毒株表明，由于中缅边境地区跨国人员交流频繁，这一地区流行的HIV病毒株的重组也会频频发生，因此，除了08mLDTD011外，还可能会有更复杂的病毒株出现，使得人体的免疫系统更难识别和抗御新的变异病毒株。这也对防治艾滋病提出了新的挑战。

在中国流行的HIV类型

当然，复杂病毒的出现只是意味着新病毒可能对免疫系统的对抗能力增强，但并不意味着新病毒的致病性最强，或毒力最大。目前，研究人员尚未测定这一新发现的病毒株的毒力有多强。只是，新病毒的发现让中国防治艾滋病的任务更加艰巨。

根据基因测序和分析结果表明，我国的HIV-1存在A、B、C、D、E、F、G亚型，其

中亚型B又被分为欧美B和泰国B（B’），因此我国流行的HIV病毒有8种亚型，另外还存在着B’/C重组病毒株和其他重组病毒株，如CRF01-AE。

2001年第2次全国HIV流行病学调查结果对全国流行的HIV-1亚型毒株进行了分类：A亚型为1.47%;B亚型为2.55%;B′亚型为29.11%;C亚型为1.03%;CRF-BC为50.20%;CRF01-AE为15.54%;CRF02-AG为0.1%。

此外，该调查结果还表明，B′亚型是我国分布最广泛的HIV-1亚型;CRF-BC（CRF07-BC和CRF08-BC）是我国HIV-1重组的主要模式，流行于全国大部分地区;CRF01-AE正从南部及沿海城市（福建、广东、广西、云南等）向周围扩散。在人群分布上，B′亚型主要存在于经血液感染的HIV患者中，吸毒人群主要感染CRF-BC型和CRF01-AE型，性传播人群则感染其他HIV亚型。

HIV频频出现新成员的机理

现在，研究人员对于HIV的来源有了比较认同的结论，HIV-1来自非洲黑猩猩，HIV-2来自非洲黑白眉猴，它们是通过种属屏障从猴、猩猩传播到人，可能的途径是当地人捕食灵长类动物，从而让灵长类动物身上的类人猿免疫缺陷病毒（SIV）传播到人身上，并进化为HIV。

与SIV一样，HIV入侵人体后并非是整个病毒都进入细胞内部，而是在人的细胞表面留存一小段来自病毒蛋白质的多肽。这些多肽通常会被人体细胞的组织相容性复合物（MHC）结合在细胞表面。这样就把有外来微生物入侵的信息传递给T淋巴细胞，然后这些被入侵的细胞会被免疫系统标记，最后被免疫系统清除。

非洲黑白眉猴

非洲黑猩猩

这就导致了HIV与人体免疫系统的较量。HIV会频频发生变化，不让免疫系统标记它并清除它。因此，人体细胞的组织相容性复合物也需要随着HIV的变化而变化才能把HIV入侵的信息传递给机体免疫系统。组织相容性复合物也是一个大家族，也会有多种变体，以应对和结合变化的HIV。例如，人类白细胞抗原B（HLA-B）基因编码的蛋白就是组织相容性复合物家族中的一员，而且还存在着上千种不同的变种。

其中一种特别的变种HLA-B57：01基因能有效抑制HIV的复制，因为HLA-B57：01基因编码的蛋白能与HIV外壳蛋白的多肽很好地结合，如此，就可以把HIV入侵的信息传递给T淋巴细胞，从而被后者识别和攻击。在这种情况下，HIV求生的本能就决定了它必须变化，以躲避人体组织相容性复合物的识别。

在携带着HLA-B57：01这种特殊基因的HIV感染者身上，HIV一直在持续进化和变化，不断变化的代价就是其复制能力下降。因此，在这类感染者身上HIV复制不多，对人体健康的危害相对较轻。因此，人类的白细胞抗原B和HIV在共同进化。

HIV与人体免疫系统的攻防战其实源于SIV。美国斯坦福大学医学院的科学家们在非洲贡贝国家公园对坦桑尼亚大猩猩进行研究，获得了SIV与组织相容性复合物共同进化的证据。他们采集了3个大猩猩群体的

类人猿免疫缺陷病毒（SIV）

DNA样本，并分析了它们的组织相容性复合物家族基因信息。在大猩猩群体中，也存在着一种与HIV类似的病毒SIV，但在贡贝国家公园的大猩猩群体却有很低的SIV感染率。

原因何在呢？研究人员发现，大猩猩携带的Patr-B基因和人的HLA-B类似。确切地说，Patr-B的一个变种Patr-B06：03与人类的HLA-B57：01相似，能抑制SIV。Patr-B06：03和人类的HLA-B57：01这两种特殊基因的蛋白产物都能与HIV和SIV多肽结合，把病毒入侵的信息及时传递到机体的免疫系统，从而动员免疫系统攻击HIV和SIV。

这也意味着，灵长类动物已经与SIV抗争了很久，导致SIV产生了摆脱机体免疫系统识别的多变的能力和特性，到今天，HIV也同样具有相同的能力和特性。例如，在HIV包膜蛋白的env基因和编码HIV外壳蛋白的gag基因序列上进行变化，让机体免疫系统难以识别它们。而多变的结果也使得HIV家族不断增添新成员，产生了更多的亚型病毒。因此，HIV的多变性其实来源于SIV的多变性，有着进化上的渊源。

识别HIV家族树的方法

由于HIV不断变化形成更多的亚型和亚亚型，因而人体内的免疫系统和人们研制的药物也必须随着HIV的变化而变化，否则就不可能抑制HIV，更谈不上战胜艾滋病。迄今研究人员已经发现，HIV有237种亚型，从理论上讲，如果要使药物有效，就必须研发237种药物。但是，这似乎是一项很难完成的工作。

不过，研究人员可以从HIV的相似性入手来研发药物，因此一种药物可能抗御几十种或上百种HIV。例如，美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室的科学家研制了一种抗体，称为3BNC117，可以广泛抑制237种HIV毒株中的195种。这已经是治疗艾滋病最有效和作用最广泛的药物了。

问题的关键是，如果能追踪到HIV的家族树，把相同和相似的亚型归到一类或一大类中，就可以研发出抗HIV的更广谱的药物。现在研究人员认为，如果两株分离的HIV遗传物质的核酸序列越接近，它们可能越晚从共同的祖先那分开，也即它们有更多的相似性，亲缘关系就越近。如此，研究人员就可以追踪到HIV的传播扩散方式，进而研发对HIV针对性更强和更有广泛杀伤力的药物。

研究人员认为，如果两个人携带的HIV的核酸序列差异小于1.5%，很可能这两个人来自于同一个传染群体，他们身上的HIV更具有亲缘性。因为，HIV在传代过程中的突变率是恒定的，因此，可以设计相似的药物来抗御这两种HIV。更重要的是，研究人员可以据此构建一个生物分子钟来推算携带者是何时感染病毒的，从而对感染者进行更符合个体特征和HIV特性的治疗。

现在，美国、欧洲和非洲一些国家的研究人员将对2万多名HIV感染者提取HIV，并对HIV进行基因组测序。这些HIV携带者来自于4个泛撒哈拉地区的国家。研究人员希望通过对HIV的测序来研究和了解HIV的系统进化，并通过这种系统进化来预测新的感染的发生率，由此，也可以评估今天抗御HIV的各种措施是否有效，是否需要改进。

【责任编辑】张田勘