天然叶酸的“中国标杆”

王丽

“我的一个学生找到了天然叶酸稳定的结晶状态，解决了大规模生产难题，这才是实实在在的创新，要为国家需求而创新。” 8月5日，北戴河专家休假座谈会上，在谈到科技创新时中国工程院院士欧阳平凯说。

同一天，欧阳平凯提到的这位学生，连云港金康医药科技有限公司董事长成永之像往常一样，与研发团队一同讨论他们的新型叶酸保健品及药品的市场转化进展。

8月21日，由金康医药独立研发的金康晶型专利在美国取得授权，这意味着其天然叶酸产品在世界主要市场都具备了商业化条件，并且其结晶纯化和稳定化技术大大优于此前一直独步世界的德国默克产品。

14年首次出现竞争晶型

叶酸是一种B族维生素，是细胞分裂合成DNA时不可缺少的成分。然而，人体自身并不能合成叶酸，完全依靠摄取外源性叶酸来满足需求。

据统计，中国叶酸代谢严重障碍人群比例超过26%，远高于欧美白种人群5%～12%的比例。因此，我国在神经管畸形等与叶酸利用密切相关的出生缺陷干预方面，面临的形势更为严峻，难度也更大。不仅如此，叶酸缺乏还会导致多种疾病，如生长发育受阻、心脑血管疾病等。

但是，德国默克公司长期凭借专利占据叶酸生产头把交椅，使得叶酸产品特别是天然叶酸售价高且供不应求。

“欧阳老师所说的天然叶酸，指6S-5-甲基四氢叶酸（5MTFA）。”成永之告诉《民生周刊》记者，随着立体化学技术的进步，合成叶酸逐步被其天然异构体6S-5-甲基四氢叶酸所替代，这个异构体具有与自然界叶酸相同的结构和活性，因此被称为天然叶酸。

“结晶纯化和结晶稳定化是我们不同于德国默克公司产品的创新点之一。”成永之说，金康晶型专利也是德国默克“钙盐晶型”专利问世14年来首次出现的竞争晶型，其晶型完全不同于默克专利。

从2008年立项研发产品至今，成永之带领金康团队发现并弥补了德国默克公司的技术漏洞，解决了技术专利问题，构建了比较完善的专利屏障，成为全球第二家可以合法生产、开发其原料和制成品的公司。甚至有专家认为，这完全可以成为后来居上、知识产权超越原研公司的经典案例。

“目前，我国原料药低水平重复建设现象十分普遍，产能过剩引发企业间恶性低价竞争，这便造成整个医药产业的内外交困现状。”成永之说。

面对这一行业现状，成永之给自己的研发团队确立了这样的创新理念：“只有强有力的研发，才会有自主知识产权，才会有领先的产品，也才能向客户提供优于竞争对手的产品和服务。”

专利面前平等坐在一起

十多年医药化工领域创新研发的经历，使得成永之总能洞悉行业趋势，引领自己的团队走在市场前端。

时间回溯至7年前，一个偶然的机会，成永之通过网络了解到叶酸的前瞻性功能。“因为功能好，效益自然会好。”成永之很快就瞄准了这个领域。

真正促使成永之下定决心研发天然叶酸产品的是这样一组数据：据不完全统计，我国每年患神经管缺陷的新生儿有5万到10万。“26%的中国人有叶酸代谢障碍，算下来近3亿人，这个人群中，孕妇比例一定不小。”

现代医学研究发现，孕妇如果尽早补充叶酸，新生儿出生缺陷的关口便可以前移，数以万计家庭便能免遭不幸。

2008年，由于发现5-甲基四氢叶酸与合成叶酸相比具备显著安全性和普遍有效性，而且剂量可以保证，成永之便把这个项目定位为公司战略性换代产品，金康医药也正式涉足新型叶酸保健品及药品领域。

目前，全球每年叶酸总产量在400吨到500吨之间，其中30吨到35吨为药用级叶酸原料，其他为食品添加剂级原料。国际市场上合成叶酸的平均价格约为每公斤300美元，而5MTFA售价高达每公斤1.3万美元以上。

2004年，德国默克制药公司凭借自身所拥有的专利占据了生产5MTFA的头把交椅，并利用专利门槛控制了整条产业链上游。“他们的专利，就是第一个掌握了如何让5MTFA稳定的技术。”成永之告诉《民生周刊》记者。

凭借这个专利，原料销售渠道就由德国默克决定，除了获得等额货款外，在终端产品的销售额中他们还要提取5%到15%。

“超越德国默克，并不容易，其中的技术非常难，因此不能走常规的方法，需要跨界。”最终，成永之带领他的团队，采用超声技术创造出了全新的“6S-5-甲基四氢叶酸钙 C 晶型”，并且，这种晶型纠正了甲基叶酸的降解机理，创新技术使产品在制备、使用、储存过程中保持原料的高度纯净，从而更加安全。

2012年至今，从立项到做出更加稳定的结晶状态，成永之和他的团队在实验室里度过了1500个日日夜夜。

通过持续不断地付出，金康医药团队在收获晶型专利的同时，也吸引了德国默克高层的关注。

在经过3轮测试不同批次的“6S-5-甲基四氢叶酸钙C 晶型”后，该晶型的活性及纯净化程度令默克公司的高层管理者们颇感惊讶，于是，对方提出以超高的价格买断金康医药的天然叶酸晶型专利。

“能吸引默克注意，我们还是很兴奋的，毕竟跟默克公司相比，我们不过是一家不知名的小公司。4年多的坚持，让我们在专利面前，与他们平等地坐在了一起。”

去哪里找国际标杆？

然而，金康医药与德国默克之间的合作并不顺利。

“后来我们才知道，他们买断我们的专利根本不是去应用，而只是为了消灭一个竞争对手，这对西方药企而言是常用的方法。”成永之告诉《民生周刊》记者。

获知德国默克购买金康产品晶型的初衷后，成永之断然拒绝与之合作。同时，金康医药凭借自身实力，将科研成果转化成新型叶酸保健品及药品的市场化道路由此开始。

7月28日，国务院法制辦官网正式公布了3项关于保健食品的法规征求意见稿，合计132个法条。成永之在第一时间看到了这则消息。面对日趋严格的保健品法规，自己的创新原料能否顺利转化为商品，关键要看是否符合法规。

据了解，新修订的《食品安全法》为原料管理单独设立了管理办法，成永之意识到，对保健品监管的重心已从产品转向原料管理。

新修订的《食品安全法》第75条明确规定，列入保健食品原料目录的原料只能用于保健食品生产，不得用于其他食品生产。

就像一枚硬币的两面，这意味着，任何厂家希望以食品为名目出售保健品的做法将难以实现，药食两用的原料存在冲突。

显然，成永之的创新原料属于“药食两用”原料，也就是说，如果他选择走保健品道路，医疗食品或食品添加剂之门将关闭。

成永之的担心并不是没有根据。此前，药食同源和新资源食品原料分属国家食药监总局和国家卫计委两个部门管理。新修订的《食品安全法》明确，国家食药监总局将会同国家卫计委、国家中医药管理局对原料进行动态管理。三者制定保健食品功能目录并组建原料目录专家委员会，负责保健食品保健功能目录与原料目录制定、调整的技术审查工作。

对成永之来说，明确原料管理目录可以促进产品创新，问题是，他的创新原料究竟何时可以进入目录，目前显然还是未知数。

即便顺利进入原料目录，下一个挑战将更大。进入目录后，按照相关规定，他需要再去国家食药监总局批准注册，并取得注册证号。“只有标示‘蓝帽子’及注册证号的才是保健食品，没有标示的均不是。”成永之强调。

那么，获批一款新型叶酸保健品的标准是什么？国家食药监总局给出的答案是找标杆。成永之说：“就是要找到公认的相同产品的国际先进性标杆，然后拿来做对照。”

可是，金康医药研发的新型叶酸保健品的技术专利就在中国人自己手里，国际市场还是空白，成永之到哪里去找国际标杆？

“目前，已经有不少国外制药企业来找我们谈合作，如果国内审批走不通，不排除我们会先从国际市场做起，等条件成熟了再转回国内。”成永之说。

对于成永之和他的团队而言，进入食药监总局的原料目录、申报“蓝帽子”无疑将经历漫长的等待。而另一方面，中国有近3亿人口因叶酸代谢障碍导致发育不良，或心脑血管疾病、贫血等症状无法缓解，同时每年还有约5万到10万的畸形儿出生率得不到明显改善。先做国际市场，放弃需求紧迫的中国市场，成永之于心不忍。

“以前是我们没有技术专利，根本不敢跟国际药业大佬比，现在是市场机制不放开、放不开，何谈保健食品的创新发展？”在成永之内心深处，他十分期望政府能够为“创新”开辟通道。

8月18日，国务院正式下发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，国家食药监总局副局长吴浈在随后召开的新闻发布会上对意见进行了解读。

上述意见里最受关注的是创新药加速审批，提出将原来创新药品特殊评审的范围扩大，将临床急需、亟待创新的药物纳入其中，并将开辟窗口，对创新药单独组织专人开展评审，减少排队时间，提高效率。

“希望這不是一个画出来的饼，仅仅是制定出来摆在那里。”谈及新出台的意见，成永之说。