破解大脑“闪存”密码

王烨捷 周凯

中国科学家李澄宇和他的课题组正在从事大脑究竟是如何在短时间内记住某个事物的研究。根据研究可以预见未来的是，如果能用一种方法提高大脑内侧前额叶的工作能力，动物的短时记忆能力将能达到一个更高值。你说不定真能像Lucy一样，变得比以前更“聪明”。

难以达到的“秒”级研究

1935年，一个名叫雅各布森的学者就用猴子实验证明了内侧前额叶的功能。他先在猴子面前放两个盘子，左侧盘子内有食物，右侧盘子内没有食物。然后用一块挡板隔离猴子的视线，在这段时间里让它只能在脑中记着“食物在哪儿”。一段时间之后，聪明的猴子直接将手伸向左侧。同样的实验，使用同一只猴子，如果把猴子的大脑内侧前额叶部分摘除，那么它就无法做出正确的选择。

类似直接取走内侧前额叶或者使用药物暂时隔离内侧前额叶功能的做法，在过去数十年间，被科学家们使用了无数次。这样做的一个弊端是，它所研究的“记忆延迟期”只能是较为长期的，而对“短时工作记忆”这项研究几乎没有帮助。

猴子视线被挡板隔离的这段时间，被称为“记忆延迟期”。对于“短时工作记忆”来说，这段延迟期一般只有几秒钟到十几秒钟的时间，但现有的实验手段，此前尚无法研究精确到“秒”级的记忆。

79年前的那只猴子，只能证明大脑内侧前额叶能对动物记忆产生影响，但具体到“哪一部分”记忆，则有待研究。因为猴子把手伸向食物盘的这个决定，可能是由多种“记忆模式”带来的——它的大脑在延迟期间记录的，可能是那只盘子，可能是一个把手伸向左侧的动作，也可能是一个往哪里伸手的决定。简单摘除前额叶并不能解决问题。

后来，科学界研制出一种能暂时“抹去”内侧前额叶功能的药物，但这种药物抹去功能的时长，有时是十几分钟，有时是一个小时。也就是说，可供科学家进行研究的“延迟期”至少要长过药物作用时间，无法进入“秒”级研究。

花了3年来训练小鼠

2009年，从美国加州大学伯克利分校归来的李澄宇找到了一个在他看来“自然而然”的研究方法。一方面用“光遗传”的手段来影响小鼠短时记忆的“延迟期”，另一方面，以小鼠的嗅觉为基础进行短时工作记忆的研究。这其实是一项并不算太复杂的实验。首先要做的，就是训练小鼠。

李澄宇实验室里的小鼠，平时是没有水喝的。它们只有在成功完成任务的时候，才能从科研人员递来的固定器皿中舔到一口水。这次的任务是——当科研人员为小鼠送上两种不同的气味时，小鼠就可以舔到一口水;反之，如果闻到的气味相同，则没有水喝。

两种气味的给予时间间隔是6秒。闻到第一种气味时，小鼠开启了短时记忆“延迟期”，6秒钟后，实验者再给第二种气味，两种气味都闻过后，小鼠开始做抉择——舔水或者不舔。

而李澄宇的研究时段，就是从第一次给气味后的第二秒，到第二次给气味前，总共4秒钟时间。在这个“记忆延迟期”里，科研人员会通过小鼠头上的粉色“帽子”给绿色光。这种颜色的光早前被其他科学家证明，能对表达NpHR这种光遗传分子的细胞产生亚秒级的抑制作用。

一开始，小鼠们笨笨的。它们并不太配合科研人员的实验，总是“错舔”。时间长了，训练次数多了，小鼠的成功率越来越高。

正式的实验，科研小组一天会给小鼠100次光，总共5天。数据显示，在小鼠完成任务的成功率较低阶段，即50%至90%成功率间，给光会使得成功率更低一些，即对“延迟期”记忆有影响;但在成功率保持90%以上的阶段，也就是小鼠学会“不同气味舔水”后，给光并不会降低成功率。

这一现象，证明了大脑内侧前额叶皮层细胞只负责工作记忆行为学习时的信息存储，对抉择行为没有影响。因为在小鼠学习“不同气味舔水”的过程中，记忆好坏受到影响;但在小鼠学会了“不同气味舔水”以后，也就是成功率保持在90%以上后，负责短时记忆的细胞们就不再会受到光的影响了，工作记忆的存储是由大脑的其他部位来完成的。

记忆延迟与抉择延迟

对普通人而言，“记忆延迟期”和“抉择延迟期”似乎只是极其微小的差别。但就是这个微小的差别，科学家们花了大把的时间去研究——用什么实验手段，能把“记忆”和“抉择”这两个行为分开来进行研究。

79年前的猴子记忆研究，就没能做到这一点。因为科学家只给猴子看了一次“食物在哪儿”，因此很难判断它在“延迟期间”究竟是仅仅留下了记忆，还是顺带也做了决定，也不能清晰判断大脑内侧前额叶皮层细胞到底是起了什么作用。这个微小的差别，花了科学家们近80年的时间去区分。

李澄宇实验中，在第一次给气味后，小鼠要做的事，仅仅是“记忆”而已，因为在第二次给气味以前，它根本不需要做任何抉择。这个听上去极其简单的“行为范式”，保证了课题组的研究被准确地控制在“记忆延迟期”而不是“抉择延迟期”。

2010年前后，学界兴起了一股“光遗传学”热。斯坦福大学的神经科学家卡尔·戴瑟罗特将对光敏感的藻类蛋白转入小鼠神经元，起到“开关”神经元细胞的作用，通过光的刺激控制细胞工作或者停工。李澄宇是较早把这项技术运用于学习记忆研究领域的学者之一。

未来，李澄宇的研究方向依旧会是工作记忆，研究其他脑区是怎么参与短时工作记忆的。