帕金森患者的“多巴”使用指南

杨春霞

指导专家：上海长海医院神经外科主任医师、教授  胡小吾

陕西省人民医院神经内科主任医师、教授  李  锐

北京协和医院神经科副主任医师、副教授 王  含

在健康的大脑中，多巴胺和乙酰胆碱通常有一个平衡。而在帕金森病患者的大脑中，这种平衡被打破了。由于中枢神经系统出现退行性病变，负责产生多巴胺的黑质神经元变性坏死，导致多巴胺缺失，从而出现肢体抖动、肌肉僵硬、面具脸、吞咽困难、声音嘶哑、行走时肢体不自然摆动、动作缓慢、身体平衡差、易跌倒等症状。

因此，如果能让这个平衡重新恢复，帕金森的症状就会缓解。帕金森的治疗用药均是围绕着如何重新维持这个平衡进行的，根本方法就是补充多巴胺和减少乙酰胆碱的活性。临床用药表明，补充多巴胺的疗效更好。

左旋多巴  治疗金标准

人们很早就在寻找能替代、补充脑内多巴胺的物质来治疗帕金森病。由于血液和大脑组织之间存在血脑屏障，多巴胺到不了脑内。上世纪60年代，科学家终于发明了能够透过血脑屏障的左旋多巴，左旋多巴可转为多巴胺，从而迅速地缓解帕金森病的所有症状。因此左旋多巴治疗也成了帕金森病治疗名副其实的金标准。

有疗效，也有不良反应

在发明左旋多巴后，当时人们对帕金森病治疗很乐观，认为已经找到彻底攻克帕金森病的方法了，但在治疗4～5年的蜜月期后发现，左旋多巴不能持续有效，随着时间延长，作用时间越来越短，疗效越来越差。更为严重的弊端是药物引起的症状波动、异动症等运动障碍并发，往往成为晚期帕金森病致残的主要原因。

★蜜月期

通常指患者在接受左旋多巴治疗的时候，会感到药物带来很多的益处，有明显的病情改善，对于病情比较轻的患者疗效能够维持一整天。有的患者服用左旋多巴后感觉自己的生活像恢复到跟普通人一样了。这段时间就叫做“蜜月期”，一般能持续3～5年，因人而异，个别可以达到7年。因此，在用药时应尽可能地延长蜜月期。

★剂末现象

表现为左旋多巴的疗效持续时间缩短，药效减退大约在每4个小时后。可能是脑内多巴胺的神经元进行性减少，对左旋多巴的转化能力和多巴胺储存、释放能力减退的缘故。“晨僵”是发生在清晨的剂末现象。

对策：

（1）增加左旋多巴给药次数;换用或交替使用左旋多巴控释剂。

（2）使用MAO-B抑制剂（如司来吉兰）或COMT抑制剂（如恩他卡朋），稳定血中左旋多巴和脑内多巴胺的浓度。

（3）加用或增加多巴胺受体激动剂的剂量。

（4）减少蛋白质摄入、改善左旋多巴的吸收。

★“开-关”现象

这是左旋多巴治疗晚期最棘手的并发症。“开”是指服药后病情好转，“关”就是病情加重。但是这种病情波动的好与坏，患者是不可预知的。比如今天吃药3小时后出现病情加重，明天却可能在服药后1小时后就出现，很不规律。

对策：减少左旋多巴的剂量，增加多巴胺受体激动剂（如普拉克索）。

★异动症

表现为不自主的乱动，头面部、四肢或躯干的不自主舞蹈样、投掷样运动以及肌张力障碍样动作。异动症一般在用药5年后出现，与药物的剂量有关，以年轻人为多，通常自患者受累最严重的一侧足部开始。异动症又分为3种类型：

（1）剂峰异动症，最常见，在左旋多巴血药浓度达高峰时（服药后1～2小时）出现，表现为手足、躯体、舌的不自主运动，步态不稳，说话、吃饭、穿衣等困难。

对策：换用左旋多巴缓释剂型如息宁，或者降低左旋多巴的剂量，增加多巴胺受体激动剂如普拉克索。

（2）双相异动症。患者在药物起效的开始和剂末出现异动症，表现为帕金森病症状缓解—异动症—缓解—异动症—帕金森病症状，许多患者还会出现“关期”异动症，即没有药性时异动，如痛性足痉挛等。

对策：增加多巴胺受体激动剂用药。

（3）肌张力障碍。在左旋多巴疗效消退时出现，以小腿腓肠肌、足趾痛性痉挛为主，与左旋多巴的血药浓度偏低有关。

对策：可在睡前加用左旋多巴控释剂（如息宁）或多巴胺受体激动剂（如普拉克索）;对清晨肌张力障碍，也可在清晨醒后马上服用1剂美多芭（最好是水溶片——美多芭快）。

早用药 有必要

很多人看到服用左旋多巴后出现如此多的症状，于是拒绝吃或延迟服药。其实，患帕金森病的患者在没有左旋多巴治疗前寿命是比较短的。但是从开始用左旋多巴后，帕金森患者的平均生存期从小于10年到现在已经增加到20多年，和正常人的寿命已经没有太大的区别了。还有很多数据表明，早期接受左旋多巴治疗的患者和正常人寿命没有区别。

另外，左旋多巴不会加速疾病的进程。美国神经病学会指出，左旋多巴服用几年后的确会出现一些不良反应，但这并不是因为左旋多巴有毒，而是因为疾病本身不断进展或者药量没调好。而左旋多巴疗效减退也主要是疾病本身进展造成的，只有约20%的原因是左旋多巴的不良反应。

因此，左旋多巴还是尽早使用。尽早开始药物对症治疗，可能打断有害代偿，延缓病情发进展。当患者出现症状时其大脑已经有超过一半的基底节区多巴胺能细胞凋亡，如果多巴胺能细胞只剩20%，再用药也没有好的疗效。

——用药注意事项——

由于病因的特殊性，药物的特异性，服用这类药物有很多要注意和禁忌的事项。

1.饮食  有些患者在饭后服用左旋多巴，因为进餐时摄入不少蛋白质（比如肉蛋奶）而影响药效。这是因为左旋多巴与蛋白质存在竞争关系，蛋白质的摄入会影响左旋多巴的吸收。这不是说服用左旋多巴就不能吃高蛋白的饮食，而是建议餐前1小时或者餐后2小时服用多巴制剂，这样吸收快，疗效好，作用的时间长，同时通过用餐还可以补充大量蛋白质等营养。

初服多巴制剂的患者，可能服药后会出现恶心甚至呕吐的症状，因此可以在服药的同时吃一些低蛋白质的食物，如面包、馒头、水果等;也可以在服药前0.5～1小时服吗丁啉以减轻消化道的不良反应。需注意的是，吗丁啉等胃肠动力药不能同时与“多巴”服用，否则会影响左旋多巴的吸收。

2.禁用钙拮抗剂  例如硝苯地平一类降压药。药物之间的拮抗作用使药效降低。

3.禁用乙酰胆碱  帕金森病是由于乙酰胆碱系统功能亢进导致的肌肉张力增高、运动减少、肌肉震颤，所以应该注意防止乙酰胆碱类药物的摄取。

4.禁用维生素B6  因为维生素B6是多巴胺脱羟酶的辅酶，提高活性后会促进本药在脑外形成多巴胺，减少进入中枢神经系统的用量，从而减低药效。

5.青光眼患者慎用  多巴胺是一种可以升高血压的药物，对眼压有一定的影响，所以服药期间需要注意眼压的变化。

左旋多巴的“帮手”

左旋多巴是治疗帕金森的主要用药，但“一个好汉三个帮”，它也需要“帮手”在它力所不及的时候，助它一臂之力。

※酶抑制剂（恩他卡朋和托卡朋）：为左旋多巴扫除障碍

左旋多巴进入人体后，在进入大脑之前就会遇到一些专门分解左旋多巴的酶，这些酶的存在大大减少左旋多巴进入脑内的剂量。因此，服用抑制这些酶的药物如恩他卡朋片（商品名：珂丹）、托卡朋片（商品名：森得宁）、多巴丝肼片（商品名：美多芭）、卡左双多巴（商品名：息宁）、恩他卡朋双多巴片（商品名：达灵复），就可以避免单独使用左旋多巴所需剂量大而不良反应多的弊端。后面3种为酶抑制剂与左旋多巴的复方制剂，特别是美多芭与息宁，代替单纯的左旋多巴已经成为治疗帕金森的主药。且美多芭与息宁可以交替服用。这是因为美多芭起效快，而息宁（卡左双多巴控释片）在体内维持血药浓度的时间长，两者交替服用可以互相弥补其缺陷。尤其是晚上，服用息宁的效果是比较好的。临床上也常将美多芭与恩他卡朋（或托卡朋）联用，可延长左旋多巴半衰期，防止或推迟运动波动和“异动”现象出现。

※多巴胺激动剂（普拉克索片）——模仿多巴胺的功能

从改善帕金森病症状的角度说，恐怕没有哪种药比得上左旋多巴。但是由于一些不可抗拒的不良反应——剂末现象、开关现象、异动等，对左旋多巴的使用观念就变成了“好钢用在刀刃上”。换言之，对于病情在中度以上的患者、对生活质量要求高的患者以及年龄比较大伴有痴呆的患者，左旋多巴是首选。而症状较轻的早期患者、年轻、预期寿命和病程长的患者、不过分要求生活质量的患者，多巴胺受体激动剂是不错的选择。多巴胺激动剂如普拉克索片（商品名：森福罗、泰舒达）是仿效天然多巴胺功能的药剂。帕金森患者若出现焦虑抑郁等精神状况，也可选用普拉克索。

森福罗、泰舒达半衰期长，作用相对稳定，强度低于复方多巴，常与美多芭、息宁联合使用，可以延缓剂末现象和“开关”波动的出现。

※单胺氧化酶抑制剂（司来吉兰）：减少多巴胺在大脑中的分解

单胺氧化酶B是另一种在大脑中降解多巴胺的酶，抑制这种酶活性的药物如司来吉兰（商品名：金思平）可增加多多巴胺在脑内的量。司来吉兰既可作为病情轻且年轻的帕金森患者的首选，也可与左旋多巴一起用而增加左旋多巴的疗效。

※金刚烷胺：增加多巴胺含量

金刚烷胺是可以增加多巴胺在大脑中含量的药物。金刚烷胺对少动和强直的疗效比抗胆碱药（苯海索）强，对震颤的疗效比抗胆碱药弱。对于早期症状轻微的患者，可以单用金刚烷胺治疗，一方面改善症状，另一方面可以达到推迟左旋多巴使用的目的。中期患者在使用左旋多巴和/或多巴胺激动剂的基础上加用金刚烷胺可能使症状的改善更满意。在帕金森病晚期出现运动波动时，金刚烷胺可以减少异动症，延长“开”期时间。金刚烷胺常用剂量是每次100毫克（1片），每日2～3次。增加剂量并不增加疗效，反而会增加不良反应。

剂量调整 谨遵医嘱

帕金森病服药一般从小剂量开始，缓慢逐渐加量。前半个月是调药期，不看疗效，只看患者是否适应，过了调药期以后就可以逐渐加量。

如何调整剂量？帕金森病是一种少动的病，服药就是让患者多动。打个比方，画一条分界线，一边是少动，另一边是多动。如果服药少，患者就动不了;如果服药多了，患者会多动，出现异动症。剂量的调整，就是寻找药物疗效和不良反应的平衡点，如果药量小就要加量，反之，多动了就减量。

而这个多与少，需要有专科医生来把握。以下两种不按医嘱用药的情况都是不可取的。

随意减药或停药

在治疗过程中，很多患者惧怕药物的不良反应，没有依照医生所交待的剂量服用，自行减量，甚至基本不服药，这样自然控制不住病情。抗帕金森病药物确实会呈现一些不良反应，但这些不良反应只需及时通知医生，医生能够调整药物的剂量、用药次数，或同时合用其他药物，这样大多数的不良反应都是能够控制的。

随意加药

有些患者服药后效果十分明显，病症有较大改善，他们便以为药吃得越多效果越好，于是自作主张加大服药剂量，结果引发各种不良反应，如口干、头晕、便秘、低血压、不能自控的舞蹈动作等。有些患者服药3～5年后，会发现药物的疗效在减退，患者以为身体产生耐药性。其实并非如此，招致该现象的缘由，常常是疾病进展的结果。病情的加重，招致疗效的降低，呈现这种状况的速度因人而异，医生会依据患者的状况调整用药。

编后：一旦患上帕金森，就要与抗帕金森药终生相伴，这是不幸的。但万幸的是，帕金森有药可治。只要能遵医嘱用药，患者能像正常人一样生活也并非不可想之事。需要提醒的是，帕金森病中晚期症状愈来愈重，药物疗效和不良反应的矛盾越来越突出，即使加大药物剂量，疗效持续时间也很短、效果有限，大部分时间处于无药性作用状态。这时候可能需要手术或安装脑起搏器。不过，采取这些外科治疗后依然需要吃药，可谓是“一手拿着帕金森药物，一手拿着脑起搏器”。

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天平的另一端——乙酰胆碱

大脑内的两种物质多巴胺与乙酰胆碱维持着平衡，因此，除了补充多巴胺，还可抑制乙酰胆碱的活性。虽然效果不及补充多巴胺好，但对于多巴胺效果不好的以震颤为主要症状的帕金森患者却是个不错的选择，比如苯海索（商品名：安坦）。

苯海索对震颤的疗效较好，对少动和强直症状几乎无效。另外，苯海索能减少唾液分泌，对于流涎明显的帕金森病患者亦可选用。对左旋多巴引起的异动症，也有一定的缓解作用。不过，该药会影响认知功能，因此多用于较年轻的患者（≤60岁）。