左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜增生症的临床及内膜超微结构研究

刘惠等

[摘要] 目的 该研究旨在探讨左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）治疗子宫内膜增生症对子宫内膜超微结构改变的意义。方法 收集该院2012年7月—2014年7月收治的45例子宫内膜增生症患者，行LNG-IUS治疗。分别于治疗第3、6、12月行超声检测、诊断性刮宫术，观察患者月经量改变情况、子宫内膜厚度的变化及病理改变，并对病理标本进行电镜观察，了解子宫内膜超微结构变化情况。结果 LNG-IUS治疗可使月经量明显减少，差异有统计学意义（P<0.05），子宫内膜厚度降低，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后电镜表现为：内膜上皮纤毛细胞间隙增宽，胞内可见核碎片，内质网扩张，线粒体肿胀，嵴消失。分泌细胞数量较治疗前明显减少，微绒不发达，细胞核碎片状改变。间质细胞变大，细胞器丰富，核大，常染色质丰富，呈蜕膜样细胞。结论 LNG-IUS治疗子宫内膜增生症是安全有效的。

[关键词] 左炔诺孕酮宫内缓释系统；子宫内膜增生症；超微结构

[中图分类号] R473.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）03（a）-0139-02

Clinical and ultrastructural studies of endometrial levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia

LIU Hui WEN Jing

Affiliated Zhongshan hospital of Dalian university，Dalian，Liaoning 116000 China

[Abstract] Objective This study aimed to investigate the levonorgestrel-releasing intrauterine system （LNG-IUS） Endometrial hyperplasia of the endometrium ultrastructural changes in treatment. Methods The patients in our hospital， OK LNG-IUS treatment of 45 cases of endometrial hyperplasia. 3，6，12 months of treatment， respectively ultrasound testing， diagnostic curettage， menstrual flow was observed in patients with change， a change in endometrial thickness and pathology， and pathology specimens electron microscopy to understand the endometrium Supermicro structural changes. The results： LNG-IUS treatment can significantly reduce （P <0.05） menstrual flow， endometrial thickness lower （P <0.05）， the performance of electron microscopy after treatment： ciliated epithelial cells lining the gap widened， intracellular visible nuclear debris， endoplasmic reticulum， mitochondria swelling， cristae disappear. Compared with the number of secretory cells before treatment significantly reduced micro velvet underdeveloped， fragmented nuclei change. Mesenchymal cells become large， rich organelles， nuclear， rich euchromatin， was decidua-like cells. Conclusion LNG-IUS treatment of endometrial hyperplasia is safe and effective.

[Key words] Levonorgestrel releasing intrauterine system； Endometrial hyperplasia； Ultrastructure

子宫内膜增生症是一种常见的妇科疾病，与子宫内膜癌密切相关，多见于50～60岁妇女[1]。临床表现为子宫异常出血，月经紊乱、不孕等[2]。治疗方法多采用药物或手术。药物治疗方面多应用口服孕激素炔诺酮，其能改善异常出血及月经紊乱等现象，然而长期口服炔诺酮，并不能完全使异常增生子宫内膜正常化，反而出现肝功能异常[3]。手术治疗多数年轻患者无法接受。LNG-IUS为一种新型的宫内节育器，它含有52 mg左炔诺孕酮，放置宫腔以20 ug/d的剂量释放。有文献报道[4]，LNG-IUS可逆转病理性子宫内膜增生。该研究重点研究LNG-IUS治疗子宫内膜增生症的临床表现及内膜超微结构改变。收集该院2012年7月—2014年7月收治的45例子宫内膜增生症患者，行LNG-IUS治疗。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取因不规则阴道流血就诊，彩超提示子宫内膜增厚的患者，行诊断性刮宫确诊为子宫内膜增生症45例。其中单纯性增生18例，复杂性增生18例，不典型增生9例，年龄26～44岁，平均（40.74±6.67）岁，体重（46.49 ±2.45）kg，体重指数（BMI）22.0±1.5。以上患者在放置LNG-IUS前3个月均未接受过内分泌治疗，并排除凝血功能异常、乳腺疾病及其他妇科合并症，无内外科严重并发症及置宫内节育器禁忌证，均签署知情同意书。endprint

1.2 方法

1.2.1 放置LNG-IUS 放置前行血常规、肝肾功、彩超检查。由同一名医师置入。置环过程均顺利。

1.2.2 随访及观察指标 放置后第3、6、12个月月经周期的卵泡期，行阴道超声观察其子宫内膜厚度，PBAC法测月经量，并行诊断性刮宫，同时取子宫内膜送病理检查，病理标本行光镜及电镜检查。

1.2.3 光镜及电镜观察 刮宫组织经4%中性甲醛固定，常规石蜡切片，HE染色，光镜观察。经2.5%戊二醛固定，1%鋨酸后固定，812树脂包埋，半薄切片定位，制作60 nm厚超薄切片，铀铅双重染色，JEOL日本电子JEM-1200EX型电子显微镜下观察

1.3 统计方法

选用SPSS20.0统计软件，以标准差（x±s）表示计量资料，以t检验，以率表示计数资料，并经χ2检验

2 结果

2.1 放置LNG-IUS前后月经量PBAC评分及子宫内膜厚度变化

在放置LNG-IUS后 3个月进行随访，以上患者的月经量明显减少，其中21例（46.7%）为不规则阴道流血；6个月后随访，不规则出血患者明显减少，为9例（20%），其中1例闭经；12个月后随访，闭经患者增至18例（40%）。详见表1。

表1 放置LNG-IUS前后月经量PABC评分及子宫内膜厚度

注：*与置前比较，P<0.05。

2.2 放置LNG-IUS后子宫内膜病理改变

随治疗时间延长，子宫内膜呈分泌期子宫内膜改变：子宫内膜腺体数量明显减少，腺腔缩小，腺体发育不完全，腺上皮呈低柱状或立方状，间质明显蜕膜样变。详见表2。

表2 放置LNG-IUS后子宫内膜的病理变化

2.3 电镜扫描表现

子宫内膜增生症电镜表现为：内膜上皮，纤毛细胞增加，呈簇状或雪花状分布，纤毛长而直，可将分泌细胞遮盖，分泌细胞饱满，排列规则、整齐，微绒毛发达，核大而圆，常染色质明显，细胞器较少，间质较丰富，无明显肿胀（见图1）。

图1 子宫内膜增生症电镜表现

放置LNG-IUS后子宫内膜表现为：3个月时细胞较前略有皱缩，增殖不盛活跃，子宫内膜有少量上皮细胞出现核固缩，细胞表面微绒毛较前减少。纤毛细胞较前略有减少，纤毛变短。分泌细胞改变不甚明显（见图2）。

图2 放置LNG-IUS 3个月后子宫内膜表现

6个月：内膜上皮，纤毛细胞的间隙增大，较多细胞核不多形性，染色质边集现象，核膜不完整，内质网有扩张，脱颗粒现象，线粒体可见肿胀，糖原减少，基底膜不完整。分泌细胞数量较治疗前减少，微绒毛欠发达，核质呈小块状（见图3）。

图3 放置LNG-IUS 6个月后子宫内膜表现

12个月：内膜上皮，纤毛细胞间隙进一步增宽，胞内可见核碎片，内质网扩张，明显脱颗粒现象，线粒体肿胀，糖原明显减少，基底膜不完整，可见凋亡小体。分泌细胞数量较治疗前明显减少，微绒不发达，较多细胞核碎片状改变。间质细胞增大，核大，常染色质较丰富，细胞界限清楚，呈蜕膜样变（见图4）。

图4 放置LNG-IUS 12个月后子宫内膜表现

3 讨论

3.1 LNG-IUS治疗子宫内膜增生症的临床意义

该研究中45例患者，使用LNG-IUS均出现月经量减少，40%患者出现闭经；3个月随诊子宫内膜厚度明显减小， 月经量PABC评分：（72.6±12.2），子宫内膜厚度：（10.21±2.88）；6个月复查子宫内膜活检多数病例提示子宫内膜腺体明显萎缩，间质细胞蜕膜样变，说明宫腔高浓度孕激素可拮抗雌激素，降低子宫内膜增生的水平，月经量PABC评分：（42.6±19.1），子宫内膜厚度：（6.99±2.01）。12个月复查子宫内膜活检，所有病例子宫内膜腺体明显萎缩，间质蜕膜化，无增生性内膜，完全逆转了病理性子宫内膜增生，月经量PABC评分（22.8±9.4），子宫内膜厚度：（5.42±1.42）。在该研究随访的病理中显示：放置3个月部分病例即可逆转正常，随着放置时间延长大部分病例基本逆转正常化。单纯增生和复杂增生的子宫内膜均未继续增生发生非典型增生。

3.2 LNG-IUS治疗子宫内膜增生症对子宫内膜超微结构的改变

子宫内膜纤毛细胞及微绒毛细胞的数量与发育程度，可标明雌激素水平，过长增生的内膜腺体表面分泌细胞与纤毛细胞的比例增大和微绒毛及纤毛的高度发达，而孕酮可以抑制微绒毛，纤毛的生长，雌激素可使内膜上皮细胞的细胞器丰富，是细胞功能增强。

通过透射电镜观察放置LNG-IUS后子宫内膜细胞的超微结构，放置3月后可见内膜细胞的增殖明显受到抑制，6月后观察到LNG-IUS在诱导内膜形态萎缩的同时并促进其凋亡。12月后，可见较多细胞核碎片，凋亡小体亦可见。宫腔内放置 LNG- IUS后，腺体纤毛细胞减少，细胞表面纤毛减少，上皮细胞微绒毛减少，不整，出现低雌激素影响的表现，明显抑制子宫内膜细胞增殖，逆转增生过长的子宫内膜。该研究表明LNG- IUS对于治疗子宫内膜增生症是一种长效、简便、安全的方法。

[参考文献]

[1] Gultekin M， Dogan NU， Aksan G， Ozgul N. Management of endometrial hyperplasia[J]. Minerva Ginecol，2010（62）：433-445.

[2] Anastasiadis PG， Skaphida PG， Koutlaki NG， Galazios GC， Tsikouras PN， Liberis VA. Descriptive epidemiology of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleeding[J].Eur J Gynaecol Oncol，2000（21）：131-134.

[3] Gunderson CC， Fader AN， Carson KA， Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma： a systematic review[J].Gynecol Oncol，2012，125：477-482.

[4] Lee SY， Kim MK， Park H， Yoon BS， Seong SJ， Kang JH， et al. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia in Korean women[J].J Gynecol Oncol，2010（21）：102-105.

（收稿日期：2014-12-05）endprint