替罗非班所致血小板减少症35例分析

曹丙峰周建华 刘庆霞

1.威海市文登中心医院心内科，山东威海 264400；2.威海市文登中心医院神经内科，山东威海 264400

随着替罗非班在急性心肌梗死患者中的广泛应用，其导致的血小板减少及出血事件越来越受到临床医生的关注。为探讨替罗非班所致血小板减少症的临床特点、防治方法和预后，回顾分析于2008年1月—2014年6月在该院住院期间应用替罗非班后发生血小板减少症的35例患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

35例患者中男性20例，女性15例，平均年龄（62.5±14.8）岁，其中24例为急性ST 段抬高型心肌梗死，11例为急性非ST段抬高型心肌梗死。所有患者既往均无血液系统疾病，应用替罗非班前血小板计数均在正常范围。

1.2 方法

1.2.1 血小板减少症的诊断标准 应用替罗非班后发生血小板计数（＜100 ×109/L），同时排除其他原因所致的血小板减少症。根据血小板计数进行分度[1]，轻度（50-99 ×109/L），重度（20-49 ×109/L），极重度（＜20 ×109/L）。

1.2.2 替罗非班及其他抗栓药物应用方案 盐酸替罗非班氯化钠注射液10 ug/kg 静脉注射，然后以0.1 ug/(kg ·min)持续静脉泵入，应用时间一般不超过36 h。同时常规应用阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素。

1.2.3 血小板检测方法 采用sysmex XT1800i 全自动血细胞分析仪进行血小板计数检测，应用替罗非班前、应用替罗非班后4～8 h常规进行血小板检查，发现血小板减少后每8～12h复查直至恢复正常，出现出血并发症时立即行血常规检查。

2 结果

2.1 血小板减少症发生及恢复情况

35例患者自应用替罗非班后发生血小板减少症的平均时间为（6.5±5.8）h，最短时间为 3.5 h，最长时间为 29 h；血小板恢复正常的平均时间为（52.4±32.8）h，最长恢复时间为162 h；最低血小板计数平均值为 （72.4±30.5 ×109/L），其中轻度患者 29例，占82.9%，重度患者4例，占11.4%，极重度患者2例，占5.7%，血小板减少程度与初始血小板数值无关。

2.2 出血事件

35例患者中出血事件的总发生率为57.1%，轻微出血的发生率为48.6%，主要表现为皮肤出血点、皮下瘀斑、球结膜出血和牙龈出血；严重出血的发生率为8.6%，主要表现为泌尿道和消化道出血，无脑出血患者。

2.3 处理措施

轻度血小板减少症患者，给予停用或减量应用替罗非班，继续应用其他抗血小板药物，密切监测血小板计数及有无出血症状；重度患者，立即停用替罗非班，根据患者有无出血症状及冠状动脉情况，决定是否停用其他抗血小板药物，同时给予糖皮质激素或免疫球蛋白治疗；极重度患者，立即停用替罗非班及其他抗血小板药物，给予免疫球蛋白及输注血小板治疗，积极处理出血并发症。所有患者均常规应用质子泵抑制剂预防消化道出血。

2.4 患者转归

1例患者住院期间死于心力衰竭，其余患者恢复良好，出院时血小板均恢复至正常范围，出院后继续口服阿司匹林、氯吡格雷治疗，定期随访未再发生血小板减少情况。

3 讨论

替罗非班所致血小板减少症的发生率为0.5%～2%，但发生极重度血小板减少症仍较为罕见，多数发生在用药后24h内，一般停药后平均2.1 d 血小板可恢复正常[2]。该组患者应用替罗非班后发生血小板减少症的时间在6.5h左右，恢复正常时间在52.4h左右，并且发生时间越早的患者其血小板减少程度越重，恢复时间越长。由此可见，应用替罗非班后4～8h是血小板减少症高发时间窗，无论有无出血症状，用药后4～8h应常规行血小板计数检查，此后每日复查，同时密切监测患者有无出血症状，一旦出现血小板减少，应根据情况缩短血小板复查间期，同时给予积极处理。荟萃分析[3]显示应用替罗非班后轻微出血增加1.7倍，严重出血的发生率无明显增加，但如果并发血小板减少症则出血发生率明显增加。该组患者严重出血事件的发生率为8.6%，均发生于重度和极重度血小板减少症的患者，因此应高度重视此类患者，尽早停用抗栓药物及输注血小板治疗。

替罗非班所致血小板减少症的发生机制可能为自身免疫反应，替罗非班与血小板膜蛋白IIb/IIIa 受体结合后可诱导其构象发生改变，形成新的抗原决定簇，被血浆中的抗体识别后，可导致血小板从血液循环中被清除，发生血小板减少症[4]。该组患者中部分重度血小板减少病例应用免疫球蛋白后，血小板恢复时间明显缩短，进一步证实了替罗非班所致血小板减少症与自身免疫反应的关系。

该组患者同时应用低分子肝素，因此应与肝素诱导的血小板减少症相鉴别。肝素诱导的血小板减少症 （Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）较为常见，发生率约为 0.5%～5%[5]，按发病机制分为两型，Ⅰ型是非免疫介导的一过性轻中度血小板减少，停用肝素后可自行恢复。II型由抗肝素-血小板因子4 复合物的抗体介导，其临床表现主要为血小板减少，血栓栓塞和全身反应。目前普遍认可的HIT的诊断标准为美国2012年HIT 治疗和预防指南推荐的4Ts 评分系统[6]。根据本组患者临床表现及实验室检查结果，4Ts 评分均＜3分，基本可排除HIT的可能。

替罗非班所致血小板减少症重在预防及早期发现，用药前充分评估患者出血的风险和用药的必要性[7]。轻度血小板减少或轻微出血，可不必停药，临床密切观察，并给予对症治疗；发生严重血小板减少、严重出血或伴有血栓性血小板减少症时，应首先停用替罗非班，必要时同时停用其他抗栓药物，如血小板计数＜10 ×109/L，可考虑静脉输注血小板；对严重血小板减少症的患者，停药后如血小板持续不恢复，可给予免疫球蛋白治疗[2]。部分学者建议对严重血小板减少症可应用糖皮质激素治疗[1]，但具体疗效有待进一步观察，下一步可通过进行前瞻性对照研究，以观察糖皮质激素治疗的有效性和安全性。同时目前荟萃分析[8]显示冠脉内给予替罗非班可在不增加出血风险的基础上，改善患者的短期预后，因此对行冠脉介入治疗的患者替罗非班的应用途径也是值得我们探讨的问题。

[1]Huxtable LM，Tafreshi MJ，Rakkar AN.Frequency and management of Thrombocytopenia with the glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists[J].Am J Cardiol，2006，97（3）：426.

[2]替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组.替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（5）：434-439.

[3]Valgimi M，Biondi-Zoccai G，Tebaldi M，et al.Tirofiban as adjunctive therapyforacutecoronarysyndromesand percutaneouscoronary interve-ntion：a meta-analysis of randomized trials[J].Eur Heart J，2010，31:35-49.

[4]Dasgup ta H，Blankenship JC，Wood GC，et al.Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor： a pooled analysis[J].Am Heart J 2000，140：206-211.

[5]MacLean S，Mulla S， Akl EA，et al.Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy：a systematic review:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed： American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141(2)(suppl)：e1S-e23S.

[6]Linkins LA，Dans AL，Moores LK，et al.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141(2)(suppl)：e495se530s.

[7]Hermanides RS,Ottervanger JP,ten Berg JM，et al.Net clinical benefit of prehospital glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with ST-elevation m-yocardial infarction and high risk of bleeding:effect of tirofiban in patientsat high risk of bleeding using CRUSADE bleeding score[J].J Invasive Cardiol,2012,24:84-89.

[8]Friedland S，Eisenberg MJ，Shimony A.Meta-analysis of randomized con-trolled trials of intracoronary versus intravenous administration of glycopro-tein IIb/IIIa inhibitors during percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol，2011,108:1244-1251.