2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成及废液回收处理利用

付永丰，郭宁，云志，孙珊珊

（1 南京工业大学化学化工学院，江苏 南京 210009；2 齐鲁工业大学化学与制药工程学院，山东 济南 250353）

引 言

2,4-二氯-5-氟嘧啶是一种重要的化工中间体，应用于合成医药（卡培他滨、伏立康唑等）、农药（双氟磺草胺等）[1-3]。嘧啶环上的羟基不如烷烃的活泼，一般氯代试剂的活性不足以与之发生取代反应，所以氯嘧啶通常是由相应的羟基嘧啶化合物与氯代活性较强的POCl3发生氯置换羟基的氯化反应制备[4-6]。

Robert 等[7]用5-氟尿嘧啶（5-FU）在N,N-二甲基苯胺（DMA）作缚酸剂下与POCl3反应，反应结束后蒸出多余的POCl3，残余物投加到乙醚和冰中，分出乙醚层后减压脱溶得目标产物。乙醚具有麻醉性，易燃，沸点低，在减压脱溶时回收困难，而且会对周围空气造成污染，工业生产中会尽量避开使用。Paegle 等[8]用吡啶作缚酸剂，反应结束后蒸出多余的POCl3，残余物用苯或乙醚溶解后投入到冰中，分出有机层，减压脱溶得目标产物，收率62%。该方法POCl3用量增加，但是吡啶的缚酸效果不好，收率不高，并且也用到了萃取剂乙醚或苯。符爱清[9]提出的工艺是用5-FU 与三氯乙烯、三光气反应，甲苯作溶剂，DMA 作催化剂，虽然避免了产生磷酸废水，但是三氯乙烯在加热或高温时会与氧反应生成剧毒的光气，三氯乙烯与三光气的后处理问题也比较复杂，在实际生产过程中面临的困难更多，风险更大[10]。

针对以上不足，本工作选用DMA 作缚酸剂，回流反应后蒸出多余的POCl3，残余物投加到冰水中，析出粗品，抽滤得目标产物。新方法不仅降低了POCl3和DMA 的用量，还去掉了萃取剂的使用，与文献所述的方法相比粗产物纯度提高，收率也提高了。对于5-FU 在DMA 存在条件下与POCl3发生氯代反应的机理的研究还未见报道，本工作对该反应的机理进行推测，提出了可能的反应机理。

由于DMA 具有血液、神经毒性和致癌性，这就涉及有效处理DMA 废水的问题。目前对DMA 废水尚无有效的处理方法，为解决这个重要问题，本工作研究了从反应废液中回收DMA 的方法[11-13]。

1 实验部分

1.1 实验原料

5-FU（工业级，济南恒佳化工技术开发有限公司），POCl3（工业级，济南沁垣化工有限公司），DMA（AR，天津市科密欧化学试剂有限公司），二氯甲烷（AR，天津市登科化学试剂有限公司），氢氧化钠（工业级，天津宏诺科技有限公司）。

1.2 分析测试仪器

傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR），IRPrestige-21型，日本岛津公司；核磁共振波谱仪，ADVANCEⅡ 400 型，德国Bruker 公司；气相色谱仪，GC-14C型，日本Shimadzu公司；X射线衍射仪，D8-ADVANCE型，德国Bruker AXS 公司；电子天平（精确度0.01 g），YP5102 型，上海光正医疗仪器有限公司；显微熔点仪，X-4 型，上海互佳仪器设备有限公司；阿贝折光仪，2WA-J 型，上海光学仪器厂。

1.3 2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成

在配备有温度计、回流冷凝管、机械搅拌和滴液漏斗的2 L 四口烧瓶中，加入130.0 g（1.0 mol）5-FU、1533.3 g（10 mol）POCl3和181.8 g（1.5 mol）DMA，搅拌，油浴加热，固体逐渐溶解，在116℃回流反应2 h。然后冷却，在0.09 MPa 和40～60℃下减压蒸馏脱除多余的POCl3。冰水浴，将残余物滴加到高速搅拌的盛有1000 g 冰水的2 L 烧瓶中，反应放热。由于未使用乙醚等萃取剂，不用考虑萃取剂的挥发问题，因而水解温度可以放宽，多次试验表明滴加速度以控制反应温度不高于25℃为宜。残余物滴加完毕后，保温搅拌30 min，抽滤，用 2×100 ml 蒸馏水洗涤，得类白色固体，将滤液收集[7,14-15]。室温干燥空气中风干，测其熔点为37～38℃，产量为156.7 g，收率为93.8%，气相色谱检测含量为99.80%。反应方程式为

1.4 反应废液的处理

向2,4-二氯-5-氟嘧啶的滤液（上述反应后滤液的一半）中慢慢投加NaOH 固体，溶液发生酸碱中和反应，放出大量的热。将废水的pH 调至7，投加NaOH 固体的质量在667 g 左右。然后冷却至0℃左右，原溶液分为3 层：上层是油层，为深红色的DMA层；中间是固体层，为片状晶体磷酸氢二钠；下层是水层。将各层产物分离，得DMA 粗品176.8 g，30℃真空干燥得磷酸氢二钠粗品992.4 g。

1.5 产物精制

1.5.1 2,4-二氯-5-氟嘧啶的提纯 将得到的粗品于70～78℃、真空度0.096 MPa 下减压蒸馏提纯。产物2,4-二氯-5-氟嘧啶不溶于水，也不与水发生反应，故可以在减压抽气口前增加一个水封装置，没有完全结晶的蒸汽进到水中结晶，从而可有效避免精制过程中产品损失。蒸馏完毕，过滤水中的晶体、干燥，与结晶管里的产物合并，提高了产品收率，粗品本身的纯度也较高，可得到白色结晶154.0 g，熔点38～39℃，收率92.2%。

1.5.2 DMA 的提纯 将DMA 粗品与17.8 g 乙酸酐加热至回流，然后冷却。冰浴，将混合物注入到200 g 20%稀盐酸中，用二氯甲烷萃取除去非碱性物质，胺的盐酸盐留在水层，然后用30% NaOH 溶液碱化至酚酞指示剂变红，释放出DMA，分相，DMA 层用NaOH 干燥。N2保护，在87℃、真空度0.096 MPa下蒸馏，收集无色或淡黄色的馏分DMA，得159.3 g，气相色谱仪分析纯度为99%，阿贝折光仪测其25℃的折射率为1.56[16]。

1.5.3 磷酸氢二钠的提纯 将得到的磷酸氢二钠粗品加到500 ml 水中，加热至全部溶解，经冷却结晶两次，得到Na2HPO4·12H2O，在30℃真空干燥得到Na2HPO4·7H2O 839.2 g，收率52.2%（以POCl3计）。

2 实验结果与讨论

2.1 2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成与表征

2.1.1 推测反应机理 POCl3作为催化剂在Niementowski 反应、Vilsmeier-Haack 反应及Bishler-Napieralski 反应中的作用机理已经研究得颇为成熟[17-18]，而作为氯代试剂在本工作所述反应中的作用机理尚未发现有人探讨。结合本工作的实验，简单地对POCl3在该反应中的作用机理做如下推测。

在该反应中，POCl3既是反应物也是溶剂，DMA作缚酸剂。对于5-FU，5 位电负性强的氟取代了尿嘧啶5 位的氢，就增加了4 位碳的相对亲电性，使4 位比2 位更易发生氯代反应，因此，在反应中4位羰基先发生氯代反应，然后2 位再发生氯代反应[5]。在无水条件下，POCl3与5-FU 的一个羰基发生氯代反应后，转变成ClPO2[19]，因此，要生成5-FU的二氯取代产物每摩尔原料需要2 mol POCl3。

反应过程中，5-FU 的羰基氧进攻POCl3的P，再由氯负离子亲核进攻羰基碳，生成4-氯-5-氟-2-氧嘧啶，同时生成HCl 和ClPO2，DMA 与反应生成的HCl 结合成盐，使反应向生成氯代嘧啶的方向移动。同理，得到的一氯代嘧啶再次与POCl3反应生成二氯代目标产物。在碱性条件下，DMA 的盐酸盐即可释放出DMA。其反应式如下。

第一步

第二步

2.1.2 2,4-二氯-5-氟嘧啶的IR 表征 图1所示为2,4-二氯-5-氟嘧啶的红外光谱图（采用KBr 压片法）。由图可见，3038 cm-1处为 CH 伸缩振动峰，959 cm-1处为嘧啶环骨架振动峰，756 cm-1处为CH 弯曲振动峰，1547 cm-1处为嘧啶骨架伸缩振动峰，1188 cm-1处为C F 伸缩振动峰，1097 cm-1处为C Cl 伸缩振动峰[20-21]。由此可以基本确定合成的产物为2,4-二氯-5-氟嘧啶。

图1 2,4-二氯-5-氟嘧啶的红外光谱图Fig.1 IR spectrum of 2,4-dichloro-5-fluorinepyrimidine

图2 2,4-二氯-5-氟嘧啶的核磁共振谱图Fig.2 NMR spectrum of 2,4-dichloro-5-fluorinepyrimidine

2.1.3 2,4-二氯-5-氟嘧啶的NMR 表征 图2为2,4-二氯-5-氟嘧啶的核磁共振谱图（400 MHz，DMSO-d6）。从图2(a)可以看出，化学位移2.49 处为DMSO-d6自身氢的化学位移，除此之外该化合物只有在化学位移9.00 处有一个单峰，也就是只含一种类型的质子，这与该物质所具有的氢数目和类型吻合。从图2(b)看出，化学位移39.56 处的七重峰为DMSO-d6自身碳的化学位移，除此之外该化 合物有8 个峰，峰之间存在耦合裂分现象，而且分子没有对称性。氟原子对碳原子有耦合作用，相应碳原子会产生裂分，而且19F 对13C 的耦合裂分符合 1n+ 规律，其耦合常数1JCF的数值很大，并为负值，1JCF在-350～-150 Hz 之间（在谱图上以绝对值存在）。2JCF约为20～60 Hz，3JCF约为4～20 Hz，4JCF约为0～5 Hz。F、Cl、N 会对邻近13C去屏蔽，基团电负性越强去屏蔽效应越大，使δc向低场偏移越大。F、Cl 对δc的影响还随离电负性基团距离增大而减小。碳上取代基数目越少，化学位移越向高场偏移[20-21]。再结合1H 谱图可推断出13C谱图中各个吸收峰的化学位移及归属，见表1。

表1 13C 谱图吸收峰的化学位移及归属Table 1 Chemical shift and relative assignment in 13C spectral peaks

可以看出，核磁谱图解析的结果与红外谱图一致。因此，可以断定合成的化合物是目标产物2,4-二氯-5-氟嘧啶。

2.1.4 磷酸氢二钠的XRD 表征 图3是废液处理实验得到的副产物磷酸氢二钠的XRD 图。与XRD标准卡对照，测试图谱与Na2HPO4·7H2O（PDF 10-0191）和Na2HPO4·12H2O（PDF 11-0657）数据吻合[22],与Na2HPO4（PDF 35-0735）吻合度不高。之所以说与这两种水合物的标准谱图吻合，是因为Na2HPO4·12H2O 在空气中容易发生风化失去5 个结晶水而变为Na2HPO4·7H2O。同理，Na2HPO4·7H2O也会在潮湿空气中吸水转变为Na2HPO4·12H2O。这就能说明磷酸氢二钠谱图中出现Na2HPO4·7H2O吸收峰的合理性，由此谱图可以确定得到的副产物是磷酸氢二钠。

2.2 合成2,4-二氯-5-氟嘧啶的影响因素

2.2.1 各因素对2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影响 影响2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的因素主要有5-FU 与POCl3的摩尔比、5-FU 与DMA 的摩尔比、回流温度和回流时间。各因素对产物收率的影响如图4所示。

图3 磷酸氢二钠水合物的XRD 图Fig.3 XRD curve of disodium hydrogen phosphate hydrate

图4 各因素对2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影响Fig.4 Effects of each factor on 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine yield

图4(a)为5-FU 与POCl3的摩尔比对反应收率的影响。在5-FU 与POCl3的摩尔比小于1:10 时，随着摩尔比的增大，产物收率增加较快；而当二者摩尔比超过1:10 时，随着摩尔比的增大，产物收率几乎恒定。

图4(b)为5-FU 与DMA 的摩尔比对反应收率的影响。随着5-FU 与DMA 摩尔比的增大产物收率先增加后减少，在摩尔比为1:1.5 时收率达最大值。这说明，DMA 在加入量合适时会最大程度地促进反应的进行，过量太多就会起阻碍作用。

回流反应温度对反应收率的影响曲线如图4(c)所示。可以看出，回流温度对反应收率的影响不显著，无论是在100℃回流还是在120℃回流，反应收率变化不大。在实验室，常压下回流的稳定温度为114℃左右，所以选此温度作为反应温度较易控制。

回流反应时间对反应收率的影响曲线如图4(d)所示。可以发现，在2 h 内，随着反应时间的延长，反应收率随之增加；反应超过2 h 后，收率基本恒定，TLC 跟踪检测反应物也已消耗完毕，所以取2 h为最佳反应时间。

2.2.2 POCl3加入量对其回收率及2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影响 从图4可以看出，5-FU 与POCl3的摩尔比对反应收率的影响最为显著。进一步考察POCl3回收量和产物收率与其加入量的关系，结果如图5所示。可以看出，在POCl3与5-FU 的摩尔比小于10 时，随着POCl3与5-FU 的摩尔比的增加，回收的量也增加，当POCl3与5-FU 的摩尔比为10时产物收率达到最大值，而且POCl3的回收率也达到最大值，POCl3与5-FU 的摩尔比再增加，产物收率和POCl3的回收率基本上达到恒定值。也就是说，POCl3不会随其投料量的增加而多消耗，投料量增加会提高产物收率，但并不意味着可以无限提高收率，而是使收率趋于一个恒定值。这更能充分说明选取POCl3与5-FU 的摩尔比为10 的合理性，既能增加产物收率，又不会造成POCl3的额外损耗。

2.3 pH 对DMA 回收率和磷酸氢二钠收率的影响

图5 POCl3 与5-FU 的摩尔比对POCl3 的回收率和 2,4-二氯-5-氟嘧啶收率的影响Fig.5 Effects of molar ratio of POCl3 to 5-FU on POCl3 recovery and 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine yield

2,4-二氯-5-氟嘧啶废液中的主要成分有盐酸、磷酸、DMA 的盐酸盐和磷酸盐，属于强酸性废液，而DMA 是不溶于水和碱性水溶液的，因此可以通过调节酸性废液的pH 至适当的值来回收DMA。实验证明，通过加入NaOH 固体调节废液的pH，不仅可以回收DMA，还可以得到一种副产物磷酸氢二钠。

实验结果如图6所示。可以看出，随着废液pH的增大，NaOH 的加入量也增加，将pH 由6 调至7的过程中NaOH 消耗量较大。将pH 调至6 以上，回收的DMA 量基本不变，而且达到最大值。将pH调至7，得到的磷酸氢二钠的量达最大值，而且在pH 为7～9 范围内得到磷酸氢二钠的量几乎不变。由此可认为磷酸氢二钠的生成与pH 有极大关系，而且生成磷酸氢二钠又有一个相对较宽的pH范围。

2.4 POCl3 和DMA 重复使用次数对2,4-二氯-5-氟嘧啶的影响

图6 pH 对DMA 和Na2HPO4·7H2O 产量的影响Fig.6 Effects of pH on DMA and Na2HPO4·7H2O production

图7 POCl3 和DMA 的重复使用次数对产物收率的影响Fig.7 Effect of repeated times of POCl3 and DMA on product yield

为研究POCl3和DMA 重复使用次数是否会对2,4-二氯-5-氟嘧啶收率产生影响，设计了图7对应 的实验。重复使用蒸出的POCl3和回收提纯的DMA 10 次，可以看出，产物收率围绕92.2%左右波动，并未有较大的起伏，而且产物检测结果与使用新鲜物料相同，故连续使用回收的POCl3和DMA 不会影响产物的质量和收率。

3 结 论

（1）FT-IR 图谱分析、1H NMR 和13C NMR 图谱分析以及熔点等结果都表明由5-FU 和POCl3在DMA 作缚酸剂下合成的产物是2,4-二氯-5-氟嘧啶，XRD 谱图表明废液处理得到的副产物是磷酸氢 二钠。

（2）由5-FU 和POCl3在DMA 作缚酸剂下合成 2,4- 二氯-5- 氟嘧啶的最佳工艺参数为5-FU:POCl3=1:10，5-FU:DMA=1:1.5，回流温度114℃，回流时间2 h。多余的POCl3减压蒸馏回收完毕后，2,4-二氯-5-氟嘧啶直接在冰水中析出，提纯后的收率为92.2%。

（3）将2,4-二氯-5-氟嘧啶废液的pH 用NaOH 调节至7 时，回收到DMA 的量和得到Na2HPO4·7H2O的量达到最大值。

（4）回收得到的POCl3和DMA 重复使用10次（10 次以上未做验证）不会影响2,4-二氯-5-氟嘧啶的质量和收率。

（5）与文献报道的5-FU 与POCl3反应完毕蒸出多余的POCl3后利用萃取方式得到2,4-二氯-5-氟嘧啶的方法相比，直接在冰水中析出产物，不使用萃取剂，纯度更高。

（6）与现有的高浓度苯胺废水的处理工艺相比，使用NaOH 调节pH 回收DMA 后，就可以进一步用一般的生化法处理废水，达到排放标准，但是不足之处是NaOH 的使用量较大。

致谢：江苏高校优势学科建设工程资助项目。

[1]Moon B S,Skim A Y,Lee K C,Lee H J,An J I.Synthesis of F-18 labeled capecitabine using[18F]F2gas as a tumor imaging agent [J].Bull.Korean Chem.Soc.,2005,26 (11):1865-1868

[2]Ray S J,Richardson K.Triazole antifungal agents [P].EP 0440372.1991-08-07

[3]John C H,Ben C G,Timothy C J.Herbicidal alkoxy-1,2,4-triazolo [1,5-c]pyrimidine-2-sulfonamides [P].US 5163995.1992-11-17

[4]Prystas M,Sorm F.Nucleic acids components and their analogues.(LⅫ):Synthesis of anomeric 1- (2-deoxy-D-ribofuranosyl) derivatives of 5-fluorouracil and 5-nitrouracil [J].Collect.Collect.Czech.Chem.Commun.,1965,30 (6):1900-1912

[5]Undheim K,Gacek M.Some derivatives of 5-fluoropyrimidine [J].Acta Chemica Scandinavica,1969,23:294-299

[6]Gershon H,Grefig A T.A study of the chlorination of pyrimidines with phosphorus oxychloride in the presence ofN,N-dimethylaniline [J].J.Heterocyclic Chem.,1984,21:1161-1167

[7]Robert D,Essex F.Processes and intermediates for deoxyfluorocytidine [P].US 3040026.1962-06-19

[8]Paegle R A,Plata M G,Lidak M Y,Popel Y Y.Synthesis and properties ofN-(2-chloro-5-fluoro-4-pyrimidyl)-andN-(2-ethylthio- 5-fluoro-4-pyridmidyl)-substituted amino acids [J].Chemistry of Heterocyclic Compounds,1971,7:237-239

[9]Fu Aiqing.Method for preparing 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine compound [P].CN 102070536.2011-05-25

[10]Hashimoto A,Iwasaki K,Nakasugi N,Nakajima M,Yagi O.Degradation pathways of trichloroethylene and 1,1,1-trichloroethane byMycobacteriumsp.TA27 [J].Bioscience,Biotechnology and Biochemistry,2002,66 (2):385-390

[11]Yang Yiyan (杨义燕),Su Haijia (苏海佳),Qin Wei (秦炜),Li Ruili (李芮丽),Dai Youyuan (戴猷元).Study on extraction of aniline from industrial effluents by chemical complexation [J].Chemical Industry and Engineering Progress(化工进展),1995,(2):24-27

[12]Ren Nanqi (任南琪),Zhou Xianjiao (周显娇),Guo Wanqian (郭婉茜),Yang Shanshan (杨姗姗).A review on treatment methods of dye wastewater [J].CIESC Journal(化工学报),2013,64 (1):84-94

[13]Pyne A,Chatterjee K,Suryanarayanan R.Crystalline to amorphous transition of disodium hydrogen phosphate during primary drying [J].Pharmaceutical Research,2003,20 (5):802-803

[14]Herman G,Anthony T G.Pyrimidines.7.A study of the chlorination of pyrimidines with phosphorus of pyrimidines with phosphorus oxychloride in the presence ofN,N-dimethylaniline [J].J.Heterocyclic Chem.,1984,21 (4):1161-1167

[15]Renzo D,Senkichi N,Yoshiaki T,Nobuhiko N,Yasuo O,Takeo N.Activity of fluorine containing pyrimidinylsulfanilamide derivatives [J].Yakugaku Zasshi,1967,87:419-429

[16]Armarego W L F,Christina L L C.Purification of Laboratory Chemicals [M].5th ed.Amsterdam:Elsevier,2003:213

[17]Zhang Yang (张洋),Shen Yuhui (沈裕辉).Research on the mechanism of POCl3in the Niementowski reaction [J].Chemical Reagents(化学试剂),2009,31 (1):69-70

[18]Jie J L.Name Reactions:A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications [M].Rong Guobin (荣国斌),trans.4th ed.Beijing:Science Press,2011:48-49,558-559

[19]Manfred M,Hans B,Bahman S,Matthias K.Erzeugung und Ionisationsmuster der iso (valenz)elektronischen Verbindungen ClP ( O)2und ClP ( S)2[J].Angew.Chem.,1989,101 (10):1378-1381

[20]Willeams D H,Fleming L.Spectroscopic Methods in Orgnic Chemistry [M].Wang Jianbo (王建波),Shi Weifeng (施卫峰),trans.5th ed.Beijing:Beijing University Press,2001:23-48,49-134

[21]Anderson R J,Bendell D J,Groundwater P W.Organic Spectroscopic Analysis [M].Tang Chuanjiang (唐川江),trans.Beijing:China Textile & Apparel Press,2004:24-111

[22]Jiang Chuanhai (姜传海),Yang Chuanzheng (杨传铮).Technology and Application of X-ray Diffraction (X 射线衍射技术及其应用)[M].Shanghai:East China University of Science and Technology Press,2010:62-75