朗格汉斯细胞组织细胞增生症6例临床病理分析

邱立等

[摘要] 目的 探讨朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）临床病理特点、免疫表型及预后特点。 方法 分析6例儿童LCH的临床资料及组织病理学特点，同时用免疫组化染色观察LCH的免疫表型，并结合文献复习。 结果 男性4例，女性2例，年龄最小23 d，最大13岁。组织学改变：受累器官内朗格汉斯细胞弥漫增生，细胞中等偏大，核呈卵圆形、肾形，可见核折叠。免疫组化：朗格汉斯细胞S-100、CD68和CD1α（+），LCA、CK、CD3、CD5、CD20（-）。 结论 LCH临床表现复杂，诊断需要结合临床表现、影像学检查及组织病理学检查。该病患儿预后差别较大，取决于发病年龄、受累器官多少、器官功能受损严重性。

[关键词] 朗格汉斯组织细胞增生症；病理分析；免疫表型

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）05（b）-0161-04

Clinicopathologic analysis of 6 cases with Langerhans cell histiocytosis

QIU Li LIU Yuhong WEN Shouqing WANG Chunfu CHEN Lei GONG Jinqing

Bao'an People's Hospital of Shenzhen City， Guangdong Province， Shenzhen 518101， China

[Abstract] Objective To study the clinicopathologic characteristics， immunophenotype and prognosis of Langerhans cell histiocytosis （LCH）. Methods Clinical and pathological features were studied in 6 cases of children with LCH， while the immunohistochemical staining was performed to observe the LCH immune phenotype， and combined with the literatures review. Results There were 4 males and 2 females. The youngest was 23-day-old and the oldest was 13 years. Histological changes included： diffused distribution of Langerhans cells， the cells were medium to relatively large， the nucleuses were round， oval， bean-like or folded in shape. Immunohistochemical staining showed that Langerhans cells expressed S-100， CD68 and CD1α， but been negative for LCA， CK， CD3， CD5 and CD20. Conclusion LCH presents complex clinical symptoms. The diagnosis needs a combination of clinical features， image examination and histopathological characters. The prognosis of LCH is various， depending on the age， the number of infiltratedorgans and the function of infiltrated organs.

[Key words] Langerhans cell histiocytosis； Pathology analysis； Immunophenotyping

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种因朗格汉斯细胞（Langerhans cell）克隆性弥漫增生浸润，导致器官功能障碍为特征的罕见肿瘤性疾病，曾用名嗜酸性肉芽肿、组织细胞增生症X、Langerhans细胞肉芽肿病等，其发病率约为5/100万，在任何年龄阶段均可发病，但主要患者人群见于低龄儿童，男性较为多见（男女之比约为1.6～2∶1）。因其起病症状较隐匿，临床表现复杂多样，病情多变，容易导致临床医生的误诊。本文收集广东省深圳市宝安区人民医院（以下简称“我院”）诊治的6例LCH，对其临床体征、病理学特征以及免疫组化表达情况进行整理分析，结合文献探讨其发病机制、病理诊断、鉴别诊断及预后，以提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集6例LCH患儿均为2006年2月～2014年2月收治入我院的病理确诊病例，查阅并整理临床病历资料并电话随访患儿情况。

1.2 方法

所有标本经4%中性甲醛溶液固定12 h，骨组织预先经脱钙处理，常规脱水、石蜡包埋切片，行HE染色，光镜观察。采用罗氏（Roche）全自动免疫组化仪。一抗包括CD68、S-100、CD1α、LCA、CK、CD20、CD79a、CD3、ALK和Ki-67，均为单克隆即用型抗体，以上试剂均购自广州安必平医药科技有限公司。PBS液替代一抗做阴性对照，用标准阳性片做阳性对照，染色步骤过程按试剂盒及机器标准程序完成。细胞质和/或细胞核有深棕色细颗粒附着视为阳性表达。

2 结果

2.1 临床资料

6例患儿，男4例，女2例，发病年龄为23 d～13岁。6例均为首次发病，其中4例为单发病灶，2例为多发病灶。见表1。

表1 6例朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者临床资料

2.2 组织学观察

光镜下可见朗格汉斯细胞弥漫性增生，分布疏密不均；细胞呈圆形、卵圆形，中等大小，胞浆偏少，胞质粉染，界限不清；核呈圆形、卵圆形、肾形或不规则形，部分可见核沟、核凹陷及核折叠，核膜薄，染色质细腻，核仁不明显。病例2可见散在多核巨细胞分布其间（图1A）；病例5肿瘤细胞核可见明显的核沟和不规则扭曲，异型性不明显，核分裂象少见（图1B），病变区域内可见较多嗜酸性粒细胞、淋巴细胞分布其间，间质富于小血管。

A：病例2，病变内可见显著增生的多核巨细胞，背景中见簇状或散在分布嗜酸性粒细胞及淋巴细胞（HE，10×10）；B：病例5，朗格汉斯细胞胞质粉或嗜酸，部分胞质呈泡沫样，胞核呈卵圆、肾形或不规则形，核沟、核折叠、核凹陷易见，部分可见核仁，背景见散在嗜酸性粒细胞浸润（HE，10×20）

图1 朗格汉斯细胞组织细胞增生症光镜下组织学图像（HE染色）

2.3 免疫组化

6例病变内朗格汉斯细胞CD1α（图2A）、CD68和S-100（图2B）均为（+）；病例1、5 p53呈弱（+），病例2、3、4、6为（-）；各例Ki-67增殖指数为5%～10%；各例LCA、CK、CD20、CD79a、CD3、ALK标记均为（-）。

A：病例2，朗格汉斯细胞胞膜CD1α（+）（IHC，10×20）；B：病例1，朗格汉斯细胞胞核和胞质S-100（+）（IHC，10×20）

图2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症光镜下免疫组化图像

2.4 病例随访情况

本组6例患儿中2例（病例3、病例6）在6个月内死亡（年龄均<1岁，病例6为多发病灶），1人（病例4）放弃治疗出院，电话追访得知患儿在 1年内死亡。其余3例经综合治疗后目前暂未复发，患者一般情况尚可，还需继续观察。

3 讨论

朗格汉斯细胞是一类正常状态下存在于皮肤和黏膜基底层的细胞，属于组织细胞系统，是一种特化的树突状细胞[1]。有观点认为，其处在树突状细胞发育过程中的不成熟阶段，一旦激活，可将特异性抗原呈递给C细胞[2]。LCH原来曾称为“组织细胞增生症X”和“Langerhans细胞肉芽肿病”，是一类起源于朗格汉斯细胞并继而克隆性增生导致的肿瘤性疾病，其肿瘤细胞保持了朗格汉斯细胞的免疫表型和超微结构特征。在2008年WHO肿瘤分类中，LCH被归于组织细胞和树突状细胞肿瘤中的一类。

3.1 发病机制

研究发现，LCH中朗格汉斯细胞呈单克隆增殖性改变，明确提示其为一种肿瘤性增生疾病[3-4]。但本病病因及发病机制迄今尚未明确，可能与免疫系统功能紊乱、细胞因子介导、酶代谢功能失调、人疱疹病毒感染等因素有关[5]。有研究认为，朗格汉斯细胞的异常聚集和克隆性增生主要是免疫功能失调的后果，其中细胞因子和趋化因子在免疫调节中发挥了核心作用[6-7]。另有研究表明，LCH患者具有激活突变的原癌基因BRAF，由此更进一步证明其为一种肿瘤性疾病[8]。

3.2 临床特征

LCH临床呈多样化表现，是一种具有显著异质性特征的疾病，其既可表现为单一器官系统的孤立性病变，也可是多系统进展播散性的高度恶性表现，病情可自然缓解甚至消退亦可迅速恶化。LCH包括3种临床综合征：“Letterer-Siwe病”（多灶性多器官多系统受累，包括骨、皮肤、肝、脾和淋巴结等）、“Hand-Schuller-Christian病”（多灶性单一系统受累，即在同一种系统器官内累及多个部位，大多为骨组织）和“孤立性嗜酸性粒细胞肉芽肿”（单一病灶，通常累及头骨、股骨、盆骨或肋骨，少见累及淋巴结、皮肤或肺）。LCH可见于各年龄段，但儿童多发，且男性患者较多见。病变可全身多部位累及，但约90%的病例发生在头部[9]。LCH可单独发病，亦可继发或伴发于其他疾病[10-11]。本组6例患者均为儿童，其中4例为男性，首次发病年龄平均为7岁，4例单发生于颅面部，1例发生于小腿皮下，1例发生于全身多处皮肤。

3.3 诊断

病理切片检查是诊断LCH的最重要依据，主要依靠组织形态学、免疫组化，必要时还可借助电镜观察。光镜下朗格汉斯细胞弥漫增生分布，细胞中等偏大，为10～15 μm，细胞浆较少，细胞质淡染或嗜酸性。细胞核呈园形、卵圆形、肾形或不规则形，常见核沟、折叠和凹陷。病灶背景中可见呈散在分布的嗜酸性粒细胞及多核巨细胞。免疫组化检测肿瘤细胞几乎一致弥漫表达CD1α和S-100，另外可不同程度表达CD68。电镜观察可以找到具特征性的Birbeck小体[12]。在组织病理形态学的基础上，如果免疫组化CD1α和S-100阳性则可确诊LCH[13]。本组6例镜下所见及免疫组化表型与文献相同，部分病例局灶见小血管及成纤维细胞增生，病例2病灶内可见多核巨细胞显著增生，呈散在分布。免疫组化标记CD68、CD1α和S-100均强阳性，P53表达不明显，Ki-67增殖指数在5%～10%之间。

3.4 鉴别诊断

病理医生在确诊LCH前需要和多种肿瘤及炎症性疾病相鉴别。①朗格汉斯细胞肉瘤：细胞异型性更加显著，核染色质异常丰富，核仁明显，核分裂像多见。据文献报道，每10个高倍镜视野核分裂像计数可达30～60个，病灶背景中偶见嗜酸性粒细胞浸润[14]。朗格汉斯细胞肉瘤免疫组化表达及电镜同LCH。②组织细胞肉瘤：这是一种由具吞噬活性的组织细胞克隆性增生所形成的恶性肿瘤，细胞异型性明显，免疫组化表达CD68和溶菌酶阳性，但CD1α、S-100阴性。③反应性窦组织细胞增生：窦组织细胞显著增生但不具备朗格汉斯细胞的形态学特征，背景中没有明显的嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化CD68阳性，CD1α、S-100阴性。④骨髓炎：主要以浆细胞及中性粒细胞弥漫浸润为主，嗜酸性粒细胞较少见，也缺乏典型的朗格汉斯细胞。⑤幼年性黄色肉芽肿：主要见于婴幼儿，病变初期表现为皮肤的斑丘疹，当杜顿型多核巨细胞及泡沫样组织细胞不明显时需与LCH相鉴别；临床表现上患者通常无发热、肝、脾、淋巴结肿大等系统性病变；镜下组织学特征为真皮层内组织细胞/巨噬细胞增生，核呈圆形或椭圆形，无核沟和核折叠，细胞不浸润表皮；免疫组化标记CD68 和lysozyme 阳性，CD1α和S-100 阴性。

3.5 预后

LCH患者临床表现多样，其预后差别也很大，病情可以自行缓解消退，也可导致死亡，病程不能通过组织学特征预测[15]。影响预后的因素主要包括发病年龄、性别、受累器官数量以及受累器官功能障碍的严重程度[16]。总体而言，发病年龄小、男性、累及器官多、器官功能受损严重、多系统进展性发作、对治疗缺乏反应是最可靠的预后指标[17]。有研究报道，多系统性LCH的5年生存率为23%，中位生存时间约为2.1年，病变累及到肝及造血系统的患者死亡率较高[18-19]。

LCH是一种少见的肿瘤性疾病，其好发人群年龄有明显倾向性，其发病初期症状较隐匿且临床表现多样，因此需引起临床医生足够的重视，加深对该病的认识。对该病及时准确的诊断和规范化的治疗对提高患者的生存率及生存质量起着至关重要的作用。

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（收稿日期：2015-01-20 本文编辑：程 铭）