甲状腺相关眼病氧化应激机制研究

张燕利 叶新 卫忠壮 余丹丹 李允 燕树勋

(河南中医学院 河南郑州 450000)

甲状腺相关眼病(TAO)是一种与甲状腺关系密切、以眼球后结缔组织肿胀为病理特征、以眼球突出为主要临床表现的器官特异性自身免疫疾病,其发病率目前已位居成人眼眶疾病的第一位[1]。TAO临床表现多样,轻者可出现轻度的单眼或双眼突出、轻度眼睑闭合不全、眼内异物感、胀痛、畏光流泪,病情进一步进展,可出现突眼加重、眼睑闭合不全加重、复视、斜视,长期眼睑闭合不全可导致角膜溃疡,严重的突眼造成的长期压迫可损伤视神经,两者都会严重影响视力,甚至导致患者失明。目前对于TAO的发病机制仍未完全阐明,国内外的专家、学者从氧化应激的角度对TAO的发生、发展进行了深入的研究和探索。

1 氧化应激机制的研究

Wilson等通过实验证实在Graves病病人中存在着氧化自由基的活性增强,而抗氧化酶的活性则出现减弱,自Wilson的研究之后,氧化应激(OS)开始进入了Graves病研究者的视野,近来不断有研究证实氧化应激的标志性产物－活性氧自由基(ROS)参与了TAO的发生。Hondur等[2]研究证实TAO病人球后结缔组织中过氧化脂质的水平明显高于正常对照组,而且TAO临床活动性评分和自由基清除剂GSH的水平有着明显的负相关特点。与此同时,Tsai等[3]实验发现与正常对照组相比,TAO眼眶减压术来源的球后结缔组织及离体培养的球后成纤维细胞中氧化应激造成的DNA受损标志物－8-OHdG(8-羟化脱氧鸟苷)都出现了增高,而离体培养的球后成纤维细胞的增高程度更加显著。不仅TAO病人眼眶组织中的氧化应激相关指标较健康人群有升高,而且在给予外源性氧化应激刺激时,TAO病人眼眶组织的反应程度也明显大于正常组织。Tsai等首先分别对TAO病人及正常人来源的球后成纤维细胞进行体外培养,然后使用H2O2造成外源性氧化应激效应,同时测定各项氧化应激相关指标的水平,结果发现TAO组球后成纤维细胞的氧化应激产物MDA(丙二醛)与正常对照组相比大幅升高,而TAO组的GPx(谷胱甘肽过氧化物酶)、GSH(谷胱甘肽)、GSH/GSSG(氧化型谷胱甘肽)与正常对照组相比则大幅减低,表明TAO病人的球后成纤维细胞对氧化应激的敏感性明显高于健康人的球后成纤维细胞,而这其中的原因可能与TAO病程中出现的抗氧化酶谱及GSH的异常下调乃至衰竭有关。Burch等[4]利用超氧化自由基刺激TAO眼外肌来源的球后成纤维细胞,发现球后成纤维细胞的增殖与超氧化自由基的剂量存在着依赖性关系,而正常对照组的球后成纤维细胞则无此表现。

众所周知,TAO是作为主要靶细胞的球后成纤维细胞受到自身免疫攻击,发生增殖、活性增强,分泌过量的亲水性胶原与糖胺多糖,导致球后结缔组织及眼外肌肿胀而引起的。Burch的实验至少能够证明氧化应激能通过刺激球后成纤维细胞的大量增殖来介导TAO发生、发展。而超氧化物造成的球后成纤维细胞增殖能够被具有抗氧化作用的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和尼克酰胺所抑制则间接说明了氧化应激参与了TAO的发病。综上所述,氧化应激能够通过刺激球后成纤维细胞增殖、促进GAG合成等多种途径影响TAO的病理进程,而且能够推断抗氧化治疗对TAO病人有效。

[1]Heufelder A E.Pathogenesesis of Ophthalmopathy in Autoimmune Thyroid Disease[J].Reviews in endocrine and metabolic disorders,2000,1(1-2):87-95.

[2]Hondur A,Konuk O,Dincel A S,et al.Oxidative stress and antioxidant activity in orbital fibr- oadipose tissue in Graves'ophthalmopathy[J].Current eye research,2008,33(5-6):421-427.

[3]Tsai C C,Wu S B,Cheng C Y,et al.Increased oxidative DNA damage,lipid peroxidation,and reactive oxygen species in cultured orbital fibroblasts from patients with Graves’ophthalmopa- thy:evidence that oxidative stress has a role in this disorder[J].Eye,2010,24(9):1520-1525.

[4]BURCH H B,LAHIRI S,BAHN R S,et al.Superoxide radical production stimulates retroocul- ar fibroblast proliferation in Graves'ophthalmopathy[J].Experimental eye research,1997,65(2):311-316.