引经药与药物转运体的研究进展

吴丽娜，李 杨，李英伦*

（四川农业大学动物医学院，四川 雅安625014）

引经药又称引经报使药，指某些药物可引导其他药物达到疾病所在部位，以奏疗效。正如《医医病书》所说：“药之有引经，如人之不识路径者用向导也。”与西医的载体学说颇有相似之处[1]。它作为运载药物的工具，把药物送到病变部位，有效地发挥其治疗作用，甚至出现事半功倍的效果。对于引经药引经理论是从中医的用药实践中归纳出来，并在实践中不断检验得出的经验知识，是归经理论的重要组成部分[2]。关于引经药在体内的具体作用机理目前研究尚少，而药物在体内的转运过程，包括吸收、分布、代谢和排泄，这些都涉及药物对生物体膜的通透。关于生物膜（包括细胞膜和细胞内膜系统）对药物的通透性，以往主要从药物的理化性质，如亲脂属性方面研究较多。近年发现，有时增加药物的亲脂性，并不一定能增加生物膜对药物的通透性。进一步研究表明，许多组织的生物膜存在特殊的转运蛋白系统来介导药物的跨膜转运，称之为药物转运体。药物转运体一般表达于各组织的特定细胞膜上，执行着特定的转运任务。根据转运底物跨膜转运方向的不同将药物转运体分为摄取性转运体和外排性转运体。它们在药物体内药动学行为中扮演着重要角色，决定药物的有效性和安全性，因此药物转运蛋白解析和调节药物体内动态是相当重要的。

1 中药引经理论的作用机制

1.1 增加药物的溶出 引经药存在表面活性的假说，段宗一曾经通过研究，认为桔梗皂苷的表面活性所决定的增溶作用和对细胞膜通透性的影响是桔梗引经作用的内在基础[3]。而窦小平认为，桔梗皂甙的表面活性决定着其增溶作用和对细胞膜通透性的影响[4]。如银翘散中有桔梗，因为它含有桔梗皂甙，具有表面活性，易溶于水，达到临界胶团浓度后，形成胶团，对挥发油和薄荷油等难溶性成分起增溶作用，而且使制剂趋于稳定。

1.2 提高药物的靶向性 引经作用与现代靶向制剂存在类似的假说。如果要提升药效就要增加药物的溶出，增加药物的吸收，减少药物的消除，避免和减少首过效应(引药入诸经)。增加病变部位的血流量，增加药物靶系统、靶器官、靶组织、靶细胞、靶受体的敏感性，延长药物靶位置的停留时间，促进药物靶位置的转运储存，避免被破坏，改变作用部位的生化反应等。

如胡一种报道桔梗引药上行，使上行血流的血药浓度明显高于下行血流的血药浓度，牛膝则相反[5]。现代研究发现柴胡的有效成分柴胡皂苷能增加肝内蛋白质的合成，提高肝糖量，并能增加经由葡萄糖C4的肝脂肪和胆固醇的形成，能降低大鼠由于喂饲胆固醇而升高了的血浆胆固醇、甘油三酯和磷脂水平以及加速腹腔注射的胆固醇从血中清除[6]。这为柴胡作为治疗肝病的引经药提供了一定的理论基础。

1.3 促进药物通过生物屏障 引经药具有“亲水素”和“亲脂素”的假说。根据中药的水溶性与脂溶性特点，很多学者进行了研究。

1.3.1 促进药物通过体外血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)模型研究

王宁生[8]以CT动态扫描为检测手段，比较兔灌服冰片后对BBB的影响，其结果显示，兔灌服冰片后增强扫描时脑组织的CT值和密度与对照兔(未灌服冰片)比较有明显提高，说明冰片能促进水溶性造影剂泛影葡胺进入大脑实质，而正常生理状态下泛影葡胺只能停留在血管内不能透过BBB。其实验结果说明冰片增强了BBB的通透性。有研究证明冰片能明显使BBB细胞间紧密连接松散，使物质经细胞间通道转运加速[7]。另有实验显示，与冰片合用后，卡马西平、利福平和庆大霉素入脑或脑脊液的浓度提高[9]。现代药理研究证实，冰片可增强磺胺嘧啶、川芎、伊文思蓝、顺铂等多种药物在脑内的浓度[10]，从实验证实了冰片的靶向增强作用。

1.3.2 促进药物通过皮肤和角膜药理研究 冰片可以促进其他药物的透皮吸收，提高其他药物的血药浓度和生物利用度[11]；樊岚岚[12]在冰片促渗现象基础上应用电子白旋共振技术发现，冰片可使兔角膜上皮细胞的细胞膜的磷脂分子链排列有序性加大，改善角膜上皮细胞药的归经。现代研究证明冰片可提高家兔血眼屏障的通透性，是一种有效促进药物透过血眼屏障的穿透促进剂[13]。这将为某些内眼疾病的药物治疗提供新方法。

1.4 其他作用机制假说 引经药还有载体学说，导向药物学说等，具有选择性和靶向性。有研究显示，冰片能明显使BBB细胞吞饮小泡数量增多、体积增大，从而使经细胞吞饮的物质转运加速[14]。另有实验发现，引经药桔梗的有效成分为桔梗皂苷，小剂量内服能刺激咽部黏膜及胃黏膜，反射性引起呼吸道黏膜分泌亢进，稀释并排除留于支气管的痰液[15]；加味苍耳子散有利于术后黏膜炎症的减轻，其中有多味引药[16]。随着分子药剂学的发展，研究发现表面电荷是影响药物体内分布之一，表面带负电荷的粒子易被肝所摄取，表面正电荷则易聚集于肺[17-18]。而中医理论认为“酸入肝，辛入肺”有关。柴胡主入肝胆经，醋制后则主入肝经正合中医引药理论，醋制是否使药物带负电荷还有待研究。

这些研究都为引经药的具体作用机制更科学，更全面，更系统的研究添上一笔一划。引经药可能从药物的溶解、吸收分布、生物转化、排泄、改变靶位置的生理和生化条件、改变靶位置对药物的敏感性等，从一个或多个靶位置，从一个或多个环节提高靶向性，提升药效。所以其机制研究的道路还很漫长。

2 中药引经理论的现代研究

中药引经理论的现代研究多数与其机制研究相似，主要分为三大部分。

2.1 引经药与靶器官及其受体的亲和性 应用现代实验方法来探索引经药自身的活性成分在体内的特异性分布，可以说明它对作用点或靶器官具有较强的选择性和亲和性。应用放射性同位素示踪方法研究引经药在体内组织器官的分布来说明中药的引经与中药有效成分的作用靶器官分布有着一定的联系。在早期通过探讨引经药作用靶器官有效成分的分布可在一定程度上验证引经药与靶部位的关系。郭顺根[19-20]研究表明3H-川芎嗪在小鼠体内主要分布于肝、胆汁、小肠、大脑、肾脏等器官，尤其以肝脏最为明显，表明肝脏是该药物敏感的重要靶器官；3H-栀子苷在小鼠体内定量分布特点同归经于心、肝、肺、胃经以及脏腑的络属关系基本相符。有人认为中药有效成分及其受体是归经的物质基础[21]。

中药归经是总结药物效应定向、定位的选择作用，引经理论属于归经大范畴的一部分，加之绝大部分中药均具有配基的条件，所以有人将受体学说的理论和技术应用于中药归经的研究。叶显纯[22]认为归经与受体学说对于强调药物对人体特殊选择作用方面是一致的，如槟榔人心、胃经，在药理上槟榔使心脏搏动变慢，胃肠蠕动加快，从受体理论上来说，槟榔含有乙酰胆碱，为心脏受体接受产生抑制作用，为胃肠受体接受产生兴奋作用。近年来有学者提出“分子靶向化合物有机合成或者寻找有效单体-补肾方剂的组分最佳配伍比例探索-归经-内脏-靶器官-受体-靶基因”的归经研究思路，通过研究表明补肾方药的“归经”作用至少在骨和性腺两个靶点。

2.2 引经药对其他药物的影响 药物要到达靶部位发挥临床疗效，有效成分的溶出和吸收是其前提和基础，引经药的活性成分对其他药物的吸收具有协同或促进作用。如桔梗为手太阴肺经的引经药. 在许多方剂中作为“引经药”使用。有研究者认为，桔梗主含桔梗皂苷，皂苷具有表面活性，能通过增溶作用增加药物中难溶性成分的浸出量，改变细胞膜的通透性，增强其他药物的吸收量[4]。另有研究表明，桔梗能使大鼠的胆汁分泌量显著增加，胆酸盐作为表面活性物质町与中药方剂中其他成分相结合形成胶束，使药物溶出增加，从而使血药浓度和脑药浓度增加，从而促进天王补心丸中酸枣仁等药物的脂溶性安神成分的溶出增加，作用增强[23]。

引经药中的活性成分也可影响其他药物在体内的特异性分布。又以桔梗为例，桔梗性昧苦辛寒，归肺经。为中药方剂中常用的引经药物以“载药上行”，李英伦[24-26]分别选择了罗红霉素、左旋氧氟沙星、氟苯尼考与桔梗联合内服后，研究桔梗的“引经”作用对3种化学药物的药物动力学性质和体内分布的影响，结果表明桔梗能改变3种化学药物在各组织间的分布，显著提高了药物在肺中的浓度，缩短药物达到最大肺药浓度的时间。孙备[27]发现牛膝能够引导三妙丸中主要有效成分小檗碱的靶组织分布，并与其药效作用相吻合。在安宫牛黄丸中，冰片帮助其他药物通过血脑屏障，从而达到脑部，发挥开窍醒神的作用。现代药理研究证实，冰片可增强磺胺嘧啶、庆大霉素、泛影葡胺、川芎、伊文思蓝、顺铂、利福平等多种药物在脑内的浓度[28]。

引经药对其他药效也具有一定影响。如柴胡引药人肝，很早即已为广大中医所接受，而且现代研究亦已证明，柴胡有一定的抗病毒及保肝护肝作用。杨书兰[29]以中医引经报使学说为指导，采用中药柴胡及小柴胡汤与西药拉米呋啶联合应用于抗乙肝病毒，在治疗过程中，肝组织病理改变明显好转，肝细胞损伤明显恢复，甚至趋于正常，且中西药合用治疗后肝脏中的网状纤维增生亦有所减少。说明肝经引经药柴胡及小柴胡汤与西药拉米呋啶合用可明显增强抗病毒、护肝的作用。而临床上，凡治疗身体下半部疾病的方剂中，通常加入牛膝以载药下行，直达病所，从而提高疗效，减少副作用。林月泉[30]研究表明牛膝能够提高双氯芬酸钠在炎症靶点的组织分布，并与其药效作用相吻合，牛膝对双氯芬酸钠的引药下行作用，表现为使关节周围炎症组织中药物浓度升高，有效地提高药物的靶向作用，血液中的药物浓度降低，减少了胃肠道及全身其他非靶组织的不良反应。

2.3 引经药与蛋白的研究 中药的作用特点决定其效应可能发生在机体任何组织脏器中，其药效最终作用结果是影响机体蛋白质表达，且效应越强，蛋白质表达变化越大。由此，有学者根据归经的定义和中药作用机制的特点，提出归某经的药物对机体产生明显效应的组织脏器应当具有一定的共性，其效应的强度与该组织脏器蛋白质表达差异的数量有关，即效应越强，蛋白质表达差异的数量越多，反之亦然[31]。利用蛋白质组学研究技术，只要观察药物对机体作用后各组织脏器蛋白质表达差异变化的程度，即可推断出该药物对机体组织脏器产生效应强度的大小。具有相同归经的药物对机体产生较强效应的那些组织脏器就必然有一定的共性，而产生效应强度较大的那些组织脏器就应与该药物所归经络有关。刘玲琳[32]研究表明乳移平配伍肺经引经药桔梗后增强了药物对癌基因HER-2和CXCLl2/CXCR4生物学轴的干预、调节作用，可能是乳移平配伍桔梗后进一步抑制乳腺癌肺转移发生的重要内在分子机制。

3 药物转运体的现代研究

药物转运体主要分为两类，第一类摄取性转运体(uptake transporters)包括葡萄糖转运体中的钠依赖性续发性主动转运体 (sodium dependent secondary active transporters,SGLTs)和钠非依赖性易化扩散转运体(sodium independent facilitated diffusion transporters,GLUTs)、氨基酸转运体(L-type amino transporters,LAT)、寡肽转运体(peptide transporters,PEPTs)、一元羧酸转运体(monocarboxylate transporter,MCT)、有机阴离子(organic anion transporters,OATs)及阳离子转运体(organic cation transporters,OCTs)等。该类转运体是将底物摄取至靶位以发挥药效,亦属于可溶性载体(solute carrier,SLC)。另一类外排性转运体包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关转运体(multidrug resistance associated proteins,MRPs)、乳腺癌耐药转运体(breastcancer resistance protein,BCRP)及胆酸盐外排泵(bile salt export pump,BSEP)等,属于ATP结合转运体 (ATP binding cassette,ABC)[33]。药物转运体的现代研究主要从吸收、分布、消除三个方面。

3.1 药物转运体与吸收 药物的胃肠道吸收是一个复杂的过程，既取决于药物本身的理化特性，又取决于机体的因素及吸收环境。总的来说，被动扩散是药物胃肠道吸收最重要的方式，但主动转运也占很重要的地位。有些药物需要载体介导转运才能被吸收。已发现肠道表皮层存在多药耐药相关转运体（MRPs）、有机阴离子转运体（OATs）、有机阳离子转运体（OCTs）、P-糖蛋白（P-gp)等多种转运体。有学者研究药物转运体P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP2)对灯盏花素小肠吸收的影响，发现P-gp对其吸收基本无影响，而MRP2可将吸收的灯盏花素从肠上皮细胞内又转运回肠腔，从而降低其吸收[34]。也有实验表明肠道上分布的P-gp的作用是将药物逆向泵出肠道上皮细胞，从而减少了药物的吸收，降低了生物利用度，有时还可起到解毒的作用。Drescher等[35]发现,小肠中P-gp的表达水平与地高辛口服给药后的AUC呈负相关性。这说明P-gp的水平升高，地高辛被外排至胞外的量增多，血药浓度下降。

3.2 药物转运体与分布 药物被吸收后，可迅速由血液运送到机体各个部位。除组织血流量、药物的组织亲和力、各种屏障、药物血浆蛋白结合率等因素可影响药物分布外，现已证实药物转运载体的数量和功能状态也显著影响药物分布。体内的某些屏障结构，对调控药物体内分布发挥重要作用。现已证实这些屏障组织中大都存在P-gp等外排转运载体蛋白，它们能将药物外排到细胞外，从而改变药物的组织分布[36]。分布在大脑毛细血管内皮细胞上的P-gp，可调节内源性及外源性化合物透过血脑屏障量，阻止外源性物质进入中枢神经系统，发挥保护性屏障作用。敲除转运体基因的小鼠，脑内药物浓度较野生型小鼠增高20多倍。说明转运体在调控药物进入脑内过程中具重要作用[37]。胎盘屏障存在的P-gp对药物发挥逆向转运的作用，可降低胎儿的药物暴露[38]，以保障人类这种天然的防护作用机制的完整，降低药物对胎儿的损害。药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，这是由血眼屏障的作用所致，转运体在这方面也起重要的作用。抑制血眼屏障转运体对药物的逆向转运，可提高药物在眼中的浓度。故作用于眼的药物多以局部用药为宜[39]。

3.3 药物转运体与消除 药物自体内消除主要在肝、肾及胆进行。药物肾排泄方式主要为肾小球滤过和肾小管排泌，肾小管重吸收，则可将已排入尿液的药物再吸收回血液。肾脏的近小管上皮细胞有P-gp分布；此外，MRP、OATs等转运体也参与肾脏的药物排泄[40]。肾小管分泌是一主动转运过程，由肾小管特殊转运载体起作用。目前认为，参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，酸性药物载体与碱性药物载体。肝脏是物质代谢的器官，也是胆汁生成和分泌的器官。药物进入肝、胆，除了通过生物膜的被动扩散外，转运体也发挥着重要作用。药物自胆汁排泄与肾脏排泄相似，肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转运系统，分别起转运阴离子（有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等）、阳离子（有机碱类如奎宁、红霉素等）和中性化合物（强心苷等）的作用[41]。药物一般以原型或者代谢物的形式进入胆汁，胆盐的排泄是通过胆盐排出泵（BSEP）进行的。

4 引经药与P-糖蛋白转运体的研究现状

在药物转运体的研究中，其中P-糖蛋(P-glycoprotein,P-gp)因其在吸收，分布，代谢的环节中都起重要作用，因而成为研究最多且与中药联系最紧密的介体。而在引经药与蛋白的研究中，其中引经药可以抑制P-糖蛋(P-gp)的外排作用而促进药物的吸收这一观点，不仅作为引经药作用机制的一种假说，也把引经药与药物转运体联系起来。P-糖蛋白(P-gp)是一种能量依赖性的转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞，即“药物溢出泵”，使药物吸收减少。

4.1 引经药可通过抑制P-gp的活性影响中药体内的ADME吸收 ADME系统指药物体内过程的吸收（absorption）、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)。可概括为药物的转运和转化，或称为机体对药物的处置。目前已发现多种P-gp抑制剂，可抑制其对其他药物的外排，从而增加机体对药物的吸收。伍倩[42]通过实验研究表明柴胡、升麻、川芎、丹皮、黄连.黄柏、知母等多种药物均能增强长春新碱所致细胞毒性，并呈一定的时间和剂量依赖关系，从而证实多种引经药均可抑制P-gp的外排作用。陈艳明[43]采用MTT法观察冰片对长春新碱所致细胞毒性的作用，结果在MDCK和Hela 2种细胞系上，冰片均能明显地增强长春新碱所致的细胞毒性，作用与维拉帕米相似。表明冰片对P-gp的活性有明显地抑制作用。胡慧玲等[44]采用大鼠原位肠灌注模型，研究盐酸小檗碱与冰片配伍前后吸收动力学的变化，结果冰片在一定剂量范围内可促进大鼠对盐酸小檗碱的小肠吸收，从而在胃肠道吸收层面初步阐释了冰片“佐使则有功”的生物学基础，为冰片在“安宫牛黄丸”等复方中的佐使作用提供了一定依据。由于传统中药大多口服给药，从引经药影响药物体内过程的角度，其增强疗效的第一环节在于胃肠吸收，故从胃肠吸收层面研究中药成分对P-gp的影响，可初步阐明引经药的佐使。

4.2 引经药可通过抑制P-gp的活性影响中药血脑屏障通透性 血脑屏障是存在于血液和脑组织之间的屏障系统，其特殊结构能选择性地转运营养物质，并外排有害物质和代谢产物，而存在于脑毛细血管内皮细胞上的P-gp参与了这一作用。大量文献报道表明，作为芳香开窍类药物的引经药冰片具有开放血脑屏障的作用[45]而P-gp方法的引入为研究冰片开放血脑屏障的机制提供了一条新的途径。朱国栋[46]探讨了冰片开放血脑屏障的机制，发现冰片并不能影响大鼠脑组织中P-gp的表达量，但与P-gp的底物竞争性抑制剂维拉帕米作用相似，能增加大鼠脑组织中P-gp底物长春新碱的含量。故认为冰片开放血脑屏障的机制之一，可能是由于底物竞争性抑制影响了P-gp的功能。

5 结语

引经药的使用，是传统中医学处方的一大特色，极大地丰富了方剂学的内容.然而，目前对于引经药实质的研究并不是很深入，引经理论的现代研究还多在假说阶段。引经药的“引经”作用能够使其它药物的作用趋势发生变化，这种作用产生的机制，还在不断的探索与了解中。就目前对引经药机制的研究现状来看，主要注重了对药物的研究，而忽略了机体自身的反应性。未能阐释引经药的体内作用机制和对药物作用的整体联动性，而中药作用具有“多层次、多靶点”的特性。因此，若能立足于中药在体内发挥作用的各关键环节，从“吸收-分布-代谢”主要作用层次展开“引经”作用的探讨，更能体现中医药特色。

近年来,由于分子生物学及基因工程技术的广泛应用,药物转运体的研究取得了很大的进步。随着研究的深入,将会发现更多的转运体影响药物的体内过程,在大肠和小肠中,已经发现其他一些转运体如多药耐药蛋白等。目前已有少数把引经药与药物转运体联系的研究，但是都是从单一环节入手，然而限于研究方法的特异性和专属性等因素，引经药与转运体相关性的作用机制还需进一步深入探索，并采用特异性的技术方法来进行研究。但把引经药与药物转运体结合，已成为中药药性理论研究的崭新方向，可将中药药性理论与细胞生物学、药代动力学、基因工程技术等多个学科结合起来，有利于促进学科交叉渗透，提高中医药传统理论的现代研究与应用水平。

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