药物性肝损伤风险的新视点

沈 素 ，温爱萍(首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050)

肝脏是药物代谢的主要脏器，同时，也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指药物在治疗过程中，由于药物本身或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。DILI 发病机制的复杂性和疾病的隐匿性，往往导致其在药品在上市前的临床试验中不能完全被发现，而是在药品大量用于临床后才逐渐显现出来。有统计结果显示，引起DILI 的药物有600 余种。随着医药的研发，新药不断问世、用于临床，新药上市后的安全性问题越来越引起关注。笔者查阅了近几年美国食品药品监督管理局(FDA)、国家食品药品监督管理总局(CFDA)、欧洲及加拿大等发布的DILI 相关报道，加以归纳、分析，以提示临床医务工作者关注和重视DILI 的风险，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或避免DILI 对患者带来更多、更严重的危害，保障公众用药安全。

1 修订说明书，警示肝损伤风险

1.1 丙硫氧嘧啶的肝损伤风险

2010 年4 月，FDA 在甲状腺功能亢进症治疗药物丙硫氧嘧啶的药品说明书中添加黑框警告，提示其致严重肝损伤和急性肝衰竭的信息，其中包括成人和儿童患者使用该药品导致死亡的病例。FDA 已发现34 例与丙硫氧嘧啶相关的严重肝损伤报告，23 例成年患者报告中，有13 例死亡和5 例肝移植病例;11例儿科患者报告中，有2 例患者死亡，7 例患者需要接受肝脏移植，1 例患者在被列入移植名单时死亡。另外，结合医学文献的回顾，FDA 得出结论，对于成年患者和儿科患者来说，丙硫氧嘧啶引起临床严重肝损伤甚至致命的风险比甲巯咪唑更高。

1.2 加拿大修订说明书，警示莫西沙星的严重肝损伤风险

2010 年3 月，加拿大卫生部发布修改处方类抗菌药物莫西沙星(moxifloxacin，商品名:Avelox)药品说明书的通知，包括口服片剂和注射液。更新的药品说明书中增加了该药品会导致罕见的严重肝损伤风险，肝损伤的症状包括腹痛、食欲丧失、皮肤和眼睛发黄、严重瘙痒、深色尿、浅色粪便，出现上述症状应立即停药。

1.3 美国警告厄洛替尼的肝损伤风险

2008 年9 月，FDA 发布OSI 制药公司和基因泰克公司告医务人员的信，警告肝损伤患者使用厄洛替尼(erlotinib，商品名:特罗凯/Tarceva)时应密切监测肝功能，必要时应中断或停止用药。对15 例中度肝损伤患者进行的药动学研究结果显示，10例患者在厄洛替尼治疗期间或最后一次用药的30 d 内死亡;尽管其中有8 例患者死于疾病的进展，但仍有1 例患者死于肝肾综合征，另1 例死于快速进展性肝衰竭。10 例死亡患者中，6 例死亡时的总胆红素＞3 倍正常值上限(ULN)，说明出现了重度肝损伤，从而突出了对肿瘤患者使用该药进行Child-Pugh 分级限制的重要性:肝损伤患者(总胆红素＞ULN 或Child-Pugh 评分为A、B、C 级)在接受厄洛替尼治疗期间，应密切监测肝功能，如发现肝功能出现明显变化，如总胆红素比正常值上限增加1 倍和(或)转氨酶增加2 倍，则应中断或停止用药。

1.4 美国修改非甾体抗炎药说明书，警告其严重不良反应

2009 年4 月，FDA 发布一项最终规定，要求非处方类解热镇痛药生产商对药品标签做出修订，增加相关的潜在风险警告，如胃出血和肝损伤;要求在药品包装盒和药瓶上均有明显标示，说明这些药品的活性成分以及非甾体抗炎药可能导致胃出血或对乙酰氨基酚可能导致严重肝损伤的风险。医学文献报道，有些患者服用对乙酰氨基酚的剂量超过推荐剂量，还有些患者在不知情的情况下同时服用多种含有对乙酰氨基酚的药品，过量服用会增加严重肝损伤的风险，饮酒也能增加这一风险。

1.5 FDA 和蒂博泰克公司警告达芦那韦的肝毒性

2008 年3 月，FDA 和蒂博泰克公司对达芦那韦片的处方信息进行了修订，增加了关于抗人类免疫缺陷病毒药导致肝中毒的警告。达芦那韦是一种蛋白酶抑制剂，用于治疗成人人类免疫缺陷病毒感染，常与利托那韦一起使用。回顾达芦那韦的临床试验数据和上市后的不良事件报告发现，有达芦那韦/利托那韦联合治疗发生肝毒性的病例，但因果关系仍不十分明确。因此，在治疗前和治疗期间应监测患者肝功能，一旦出现肝损伤症状时，应立即间断或终止达芦那韦治疗;当患者出现乏力、厌食、恶心、黄疸、肝区疼痛等症状时，应立即就诊。

1.6 美国修改托伐普坦说明书，限制其使用及治疗时间

2013 年4 月，FDA 发布安全性信息，要求托伐普坦的治疗时间不应超过30 d，且不应用于有基础肝脏疾病的患者，主要是因为使用该药可能发生肝损伤，且可能导致患者需要肝脏移植或死亡。托伐普坦目前批准的适应证为用于治疗低钠血症，而正在进行中的对其延缓成年常染色体显性遗传多囊性肾病患者肾病进展的临床试验发现，3 例患者发生严重肝损伤，提示该药可能导致肝损伤，并可能发展为肝衰竭。FDA 提醒医务人员，如患者发生肝脏疾病症状，应停止托伐普坦的治疗。同时，FDA 限制托伐普坦的治疗时间应不超过30 d。在有基础肝脏疾病(包括肝硬化)的患者中，应避免使用托伐普坦，因该药可能会影响肝损伤的恢复能力。

1.7 欧盟药品管理局(EMA)对决奈达隆的风险和效益进行评估

EMA 对决奈达隆的风险和效益的评估开始于2011 年1 月，主要是对其肝损伤报告引起的担忧，其中包括2 例需要进行肝移植术的肝衰竭患者。为此，EMA 对药品说明书进行了更新，建议患者在治疗开始后的前6 个月中每月1 次，以及在第9 个月和第12 个月时进行肝功能检查。决奈达隆是一种抗心律失常药，在2009 年被批准用于过去曾患心房颤动或现正患有非永久性心房颤动的成年患者。

1.8 警惕奥利司他可能引起严重肝损伤的风险

2010 年5 月，FDA 发布警告，对奥利司他的肝损伤数据进行了全面的评估，并确认了1999—2009 年8 月使用奥利司他时共发生13 例严重肝损伤，其中2 例患者因肝衰竭死亡，3 例患者需要行肝移植术。奥利司他结合微低热能饮食，适用于肥胖和超重者的长期治疗。截至2010 年底，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关奥利司他的不良反应报告120 余例，主要不良反应表现为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱、皮疹等;肝胆系统损害6 例，表现为肝功能异常4 例，肝区疼痛1 例，药物性肝炎1 例。2010 年9 月，CFDA 在对奥利司他的肝损伤问题进行评估后，发布了《关于修订奥利司他制剂说明书的通知》，更新了其药品说明书“不良反应”“注意事项”项中严重肝损伤报道的相关内容。

1.9 美国修订药品说明书，警告来氟米特的严重肝损伤风险

2010 年7 月，FDA 发布正在修订治疗类风湿关节炎药物来氟米特(leflunomide，商品名Arava)说明书的通知，在黑框警告部分加入有关严重肝损伤的信息。2008 年8 月—2009 年5 月，共49 例来氟米特致肝损伤病例报告，其中14 例死亡、5 例需要行肝移植术、9 例曾危及生命;23 例诊断有黄疸，11 例有凝血障碍，5 例出现脑病;其他症状包括恶心、皮疹、瘙痒、腹痛、发热等。49 例报告中，有46 例患者还使用了其他可能导致肝损伤的药物，另有14 例患者有肝病史(如活动性或慢性肝炎)和(或)酗酒史。尽管存在这些引起肝损害的其他风险因素，FDA 还是认为来氟米特与发生严重肝损害有关。

1.10 欧洲提示奥司他韦与肝损伤的关系

欧盟曾进行的一项评估未确定肝损伤与奥司他韦有因果关系，但作为预防措施，奥司他韦致肝脏的严重不良反应，包括暴发性肝衰竭，已添加到欧洲奥司他韦说明书的“不良反应”项下。2009 年4 月以来，英国药品和保健产品管理局(MHRA)收到了一定数量怀疑是奥司他韦致肝损伤的报告，其中一些报告中，不能排除肝损伤与奥司他韦的因果关系。但是，对于比较严重的肝损伤事件，包括3 例肝衰竭，其他原因的可能性更大。

1.11 FDA 警告盐酸托莫西汀引起严重肝损伤的风险

2012 年8 月，FDA 发出警示和注意，上市后的报告显示，盐酸托莫西汀可造成严重肝损伤。尽管对6 000 例患者进行的临床试验中尚无确切的肝损伤证据，但依然有个别患者出现明显的肝损伤，可能或也许与使用盐酸托莫西汀相关。

1.12 修订非布索坦说明书，警告其严重肝损伤的风险

非布索坦是一种新的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床用于治疗尿酸过高症(痛风)，疗效不亚于别嘌呤醇，且较少出现过敏反应。非布索坦上市后的不良反应监测数据显示，接受其治疗的患者有致命和非致命肝衰竭情况发生。虽然报告的信息不足以用来查找原因，但一旦患者出现疲劳、厌食、肝区不适、深色尿和黄疸等可能为肝损伤的症状时，应及时对患者进行肝功能检查。当患者血清ALT ＞3 倍ULN，血清总胆红素＞2 倍ULN，未发现有其他因素造成严重肝损伤时，应停用非布索坦。2012 年11 月，FDA 批准修订非布索坦说明书的安全警告部分，加入有关严重肝损伤的信息。

2 实施风险控制措施的药品

2.1 欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施

2013 年7 月，EMA 人用药品委员会(CHMP)建议暂停含酮康唑的口服制剂在欧盟范围内的上市许可。CHMP 的评估结论认为，尽管肝损伤(如肝炎)是抗真菌药已知的副作用，但口服酮康唑所致肝损伤的发生率和严重程度均高于其他抗真菌药。FDA 也采取了一系列与酮康唑口服片剂相关的安全性措施，包括限制该药的使用，警告该药可导致严重肝损伤和肾上腺问题，并通告该药可能与其他药物产生有害的相互作用。

2.2 加拿大公布抗雄激素药肝毒性风险的评估结果

截至2012 年3 月，加拿大卫生部共接收到25 例可能与抗雄激素药相关的肝毒性病例报告，均为60 ～98 岁男性，其中24 例为严重病例，最常见的不良反应包括黄疸、肝酶升高、恶心、肝坏死、腹水和肝炎。抗雄激素药存在肝毒性和肝衰竭风险虽已经标注在药品专论的“警告”和“注意事项”段落中，但加拿大卫生部近期进行的安全性评估结果提示，肝毒性仍然是其重要的安全性问题。观察性研究结果显示，非类固醇类抗雄激素药(氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特)和类固醇类抗雄激素药(醋酸环丙孕酮)不良反应的发生频率及其临床特征似乎有所不同。使用氟他胺的患者出现肝毒性事件的发生频率，高于使用醋酸环丙孕酮的患者(15.3%相对9.5%，P=0.034)。严重的肝毒性(定义为肝酶水平升高＞6 倍ULN)事件中，使用氟他胺者占4.8%，使用醋酸环丙孕酮者占3.8%;使用比卡鲁胺和尼鲁米特者罕有报告。

2.3 英国警告阿戈美拉汀的剂量相关性肝毒性和肝衰竭风险

2012 年10 月，MHRA 发布有关阿戈美拉汀的安全性信息。MHRA 称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，包括6 例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀是一种抗抑郁药，适用于治疗成年患者的重度抑郁发作。对使用阿戈美拉汀出现的肝毒性风险的评估发现，转氨酶升高＞3 倍ULN的发生次数与阿戈美拉汀的剂量有相关性，且接受50 mg阿戈美拉汀治疗的患者发生次数多于接受25 mg 治疗的患者(2.5%相对1.4%);发生肝脏反应的中位时间是从治疗开始起第50 d。同一时期，法国也加强了对阿戈美拉汀的肝损伤风险管理。

2.4 英国提示替莫唑胺的肝损伤风险

替莫唑胺是一种烷化剂，适应证为与放疗联合治疗成人新诊断的多形性成胶质细胞瘤，以及治疗儿童和成人标准治疗后显示复发或进展的恶性神经胶质瘤。2013 年12 月，MHRA 已致函医疗卫生专业人士，提示已更新替莫唑胺的安全性信息和关于监测肝功能的最新建议。报告中，替莫唑胺的肝脏不良反应包括肝损伤和肝衰竭，38 例肝衰竭患者中有30 例死亡;肝损害的典型表现为在开始治疗后数周，出现肝酶升高，之后导致胆汁淤积。

2.5 Berlex 公司警告其干扰素产品导致肝衰竭的风险

Berlex 公司再次提醒注意干扰素β-1b Betaseron 说明书中与肝毒性有关的信息。Betaseron 被批准用于治疗多发性硬化症的复发。肝毒性是所有β 型干扰素都存在的不良反应，其严重肝损伤的报告较少，包括自体免疫性肝炎、肝衰竭和肝移植。

2.6 欧盟限制使用口服莫西沙星

EMA 在完成了对莫西沙星的安全性评估后得出结论，认为应限制性使用含莫西沙星的药品;在治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎时，只有当其他抗菌药物都无法使用或治疗无效时，才能使用莫西沙星。此次评估主要出于对莫西沙星肝脏安全性的考虑。CHMP 还建议加强对莫西沙星口服制剂的警告，警告包括腹泻、女性或老年患者发生心力衰竭以及严重皮肤反应和危及生命的肝损伤等。

2.7 英国警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险

伏立康唑是一种抗真菌药，适用于治疗成人和2 岁以上儿童一定程度恶化、可能危及生命的真菌感染。已知伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮肤鳞状细胞癌的风险。在多项临床试验中，一些受试者在伏立康唑给药期间发生严重的肝脏不良反应(包括肝炎和暴发性肝衰竭)，其中一些反应是致命的。这些反应大多数发生在有严重基础疾病的患者中。因此，使用伏立康唑治疗前应检查患者的肝功能，在第1 个月治疗期间继续检查肝功能，至少1 周1 次，如在第1 个月治疗期间肝功能未发生变化，则随后1 个月检查1 次;如果AST 或ALT 水平显著升高，则应停用伏立康唑，除非伏立康唑对患者的治疗获益大于其肝毒性的风险。

2.8 英国警示来那度胺的严重肝损伤风险

来那度胺是一种类似于沙利度胺的免疫调节剂，具有抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成的特性。因多发性骨髓瘤接受来那度胺治疗的患者中，每100 例患者中有1 ～10 例发生了肝酶升高，但多数病例并不严重。严重(可能是致命性的)肝损伤，如急性肝衰竭、中毒性肝炎、肝细胞肝炎、淤胆型肝炎，占全部治疗患者总数的1%以下。9 例肝损伤患者进行了肝脏活检，其中6 例发现DILI 的组织学证据。另外，大多数患者在停用来那度胺后，肝功能逐渐改善;部分患者再激发反应阳性，另外一部分患者低剂量重新用药再激发反应阴性。增加来那度胺发生严重肝损伤的诱发因素包括肝酶基线升高、病毒性肝炎病史、合并使用肝毒性药物及高龄。

2.9 欧洲采取措施控制氟吡汀的肝损伤风险

EMA 药物警戒风险评估委员会(PRAC)建议，氟吡汀口服剂型和栓剂只能用于治疗不能使用其他镇痛药(如非甾体抗炎药和弱阿片类药)的成人急性(短期)疼痛，且治疗时间不能超过2 周。在每周治疗结束后，应监测患者的肝功能，一旦发现肝损伤体征，应停止治疗。PRAC 还建议，氟吡汀不要用于原有肝脏疾病、酗酒以及正在服用其他可引起肝损伤药物的患者。限制性措施和定期进行肝功能监测是有必要的，可确保氟吡汀的获益大于风险。

2.10 关注苯溴马隆的肝损伤风险

2014 年12 月31 日，CFDA 对国家药品不良反应监测数据库的分析结果显示，在苯溴马隆的严重不良反应中，肝损伤问题比较突出。建议使用苯溴马隆治疗痛风或高尿酸血症时，应从低剂量开始;治疗期间应定期检查肝功能;避免同其他具有肝毒性的药物合用。患者用药期间，应注意肝损伤的症状和体征，如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热、尿浓染、眼球结膜黄染等，应及时就诊，必要时检查肝功能并进行相应治疗。

3 重视中药引起的DILI

3.1 关注痔血胶囊引起的肝损伤

截至2008 年9 月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到痔血胶囊相关不良反应报告35 例。其中，21 例(60%)不良反应的名称描述为肝功能异常、胆汁淤积型肝炎、药物性肝炎，另有腹痛8 例，皮疹4 例，过敏样反应1 例，头晕、头痛1 例。21 例患者中，最短用药7 d(2 例)，最长111 d(1 例)，6 例(28.57%)用药超过25 d。10 例(47.62%)用药剂量在说明书规定范围内，为1 次2 粒、1 日2 次;6 例(28.57%)为1 次2 粒、1 日3 次;1 例为1 次3 粒、1 日2 次;1 例为1 次4 粒、1 日2 次;3 例用法、用量不详。出现肝损伤的时间，11 例(52.38%)在用药期间发生，10 例(47.62%)在停药后出现，6 例(28.57%)在用药7 ～15 d 内出现，2 例(9.52%)在用药16 ～30 d 内出现，3 例(14.29%)在用药30 d后出现;1 例在停药后7 d 内出现症状，7 例(33.33%)在停药后7 ～15 d 内出现症状，1 例(4.76%)在停药后16 ～30 d 内出现症状，1 例(4.76%)在停药30 d 后出现症状。

3.2 关注口服何首乌的肝损伤风险

2014 年7 月，国家药品不良反应监测中心在第61 期《药品不良反应信息通报》中，提示关注口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险。近期，对涉及何首乌的不良反应监测数据和文献报道的分析结果显示，超剂量、长期连续用药等可能会增加肝损伤的风险。病例报告情况表明，制何首乌的肝损伤风险低于生何首乌。何首乌及其成方制剂所致肝损伤的临床表现主要有全身乏力、消化道症状(食欲不振、厌油等)、黄疸表现(尿黄、目黄、皮肤黄染等)、实验室检查异常(胆红素及转氨酶升高等)。CFDA 已组织对养血生发胶囊、首乌丸(片)、首乌延寿片(颗粒)及白蚀丸等风险较高的含何首乌成方制剂品种的说明书进行了修改，增加了相关的安全性信息。

3.3 警惕壮骨关节丸引起的肝损伤

壮骨关节丸是治疗退行性骨关节病的常用药物，国家药品不良反应监测中心曾于2001 年11 月对其引起肝损伤等不良反应情况进行了通报。至2008 年5 月，共收到相关病例报告158 例，主要表现为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃痛、血压升高、肝功能异常等。47 例表现为肝损伤(30.4%)的患者中，10 例为胆汁淤积型肝炎，其余37 例为肝功能异常、肝炎及其相关临床表现。全部患者发病时间为3 ～154 d，平均35 d，大部分(74.5%)患者在用药后3 ～9 周出现不同程度的肝损伤表现。

3.4 警惕白蚀丸、克银丸引起的肝损伤

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关白蚀丸的病例报告共8 例，其中严重病例报告包括7 例肝损伤;有关克银丸的病例报告共14 例，其中严重病例报告包括肝损伤10 例、剥脱性皮炎1 例。建议患者在使用这类药物时，必须在医师指导下，严格控制剂量和疗程，避免超量、长期使用;在治疗过程中应注意监测肝功能;儿童、老年人、妊娠期及哺乳期妇女慎用;有过敏史、肝功能不全患者禁用;对其他药物过敏者慎用。

3.5 EMA 认为黑升麻与肝损伤存在相关性

2006 年7 月，EMA 发布一项有关黑升麻与严重肝损伤之间相关性的声明。黑升麻在欧洲使用广泛，常与其他植物药联合应用。其获得批准的适应证包括风湿病、风湿性关节炎、关节疼痛、肌肉和神经痛等，但目前黑升麻主要用于治疗轻度更年期(围绝经期和绝经期后)的症状，如潮红、汗出、睡眠不佳和精神紧张。42 例肝损伤病例中，34 例来自成员国报告，8 例来自文献报道。在这些报告中，仅有16 例的资料充足，可以对黑升麻与肝损伤之间的相关性进行判断。其中，5 例被认为无关，7 例被认为可能无关，剩下的4 例(2 例自身免疫性肝损伤、1 例肝细胞性肝损伤、1 例急性肝衰竭)被认为存在时间相关性。

4 防范DILI 的措施与思考

世界卫生组织统计显示，DILI 已经上升至全球死亡原因的第5 位。美国的DILI 患者数约占住院肝病患者数的5%，占成人肝病患者数的10%，还有约25%的急性肝衰竭是由药物引起［1］。在我国，DILI 已严重危害了公众的健康，其发病率有逐年增高趋势。从以上收集到的不良反应监测报道来看，DILI占有较高比例，应引起高度重视。药害事件难以完全避免，如何做到尽可能将药物造成的伤害减至最轻，是包括医师、药师在内的所有医务人员的职责。具体包括:(1)首先要熟知所用药物的特性，关注其禁忌证、不良反应、注意事项及警告，严格掌握用药的合理剂量与疗程，考虑联合用药时的肝毒性相加作用，及时了解药物警戒信息，尤其是新药上市前未发现或罕见的不良反应，关注药物代谢酶基因多态性研究进展，这样会有助于减少DILI 发生的风险［2］。(2)充分认识患者的个体差异，如遗传因素、特异质体质、肝脏基础疾病、机体状况、年龄、性别、饮酒等高危因素，治疗时要权衡利弊，用药前后及用药期间加强监测肝功能;对可能引起肝脏不良反应的药物，或易发生不良反应的特殊人群，应告知患者如何观察用药后不良反应以及出现症状时的对策(及时停药和就医)，避免严重肝损伤的发生［3］。(3)高度关注中药的DILI，国内研究发现，中药是导致DILI 的重要原因之一［4］。因此，应充分认识中药自身的复杂性，纠正对中药安全性的不正确认识，避免大剂量、长期连续用药和含相同成分药物的重复使用，以及滥用补药，加强对公众的宣教，规范和监控中药的合理使用，加大力度对中药导致DILI 的研究仍是当务之急。(4)从流程和制度上加大对合理用药的监管，规范医师的职业道德行为，防止过度用药、滥用药是确保安全用药的关键所在。

［1］ Bernal W，Auzinger G，Dhawan A，et al. Acute liver failure［J］.Lancet，2010，376(9736):190-201.

［2］ 缪晓辉.药物性肝损伤:需要更多关注［J］.肝脏，2012，17(3):156-158.

［3］ 陈成伟.重视药物性肝病研究的进展［J］.肝脏，2011，16(1):1.

［4］ 白文元，刘娜.药物性肝损伤的防范与思考［J］. 临床肝胆病杂志，2011，27(3):245-247.