培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识

中国临床肿瘤学会（CSCO） 中华医学会血液学分会（CHS）白血病·淋巴瘤学组中华医学会儿科血液学分会（CCHS） 中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）

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培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识

中国临床肿瘤学会（CSCO） 中华医学会血液学分会（CHS）白血病·淋巴瘤学组
中华医学会儿科血液学分会（CCHS） 中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）

培门冬酶 急性淋巴细胞白血病 恶性淋巴瘤专家共识

淋巴造血组织恶性肿瘤中急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）和NK/T细胞淋巴瘤是常见类型之一。ALL和LBL是同一疾病在不同阶段的表现。ALL在青少年和儿童中发病率较高［1］，占15岁以下儿童白血病的76%及所有儿童恶性肿瘤的35%。近年来恶性淋巴瘤的发病率也逐年上升，全国肿瘤登记中心报道2012年恶性淋巴瘤发病率为5.1/10万人，是恶性肿瘤发病率的第8位，其中的NK/T细胞淋巴瘤以及前体T淋巴细胞淋巴瘤发病人数也明显增加。

左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）作为儿童和成人ALL治疗方案中的重要药物之一，研究者对其探索由来已久：1953年Kidd发现豚鼠血清可抑制小鼠淋巴瘤的增长［2］。1958～1962年间Broome证实了豚鼠血清中抑制肿瘤增长的活性物质是L-Asp［3］。随后Mashburn等［4］发现可从大肠杆菌中提取L-Asp，这也是现今最常用的L-Asp制剂。L-Asp是一种降解血清中门冬酰胺（ASN）的细菌酶，因ALL细胞不能生成ASN，只能依赖于血浆中的ASN进行蛋白质合成，此时L-Asp便可通过耗竭血浆ASN抑制蛋白质合成，最终导致白血病细胞的凋亡。儿童和成人ALL诱导方案中添加L-Asp能够提高完全缓解率（CR）和治愈率。所以，L-Asp已成为ALL的最主要治疗药物之一。随后一系列临床研究证实了L-Asp对ALL和淋巴瘤的重要治疗作用，而成为治疗该类疾病的基石。

然而，L-Asp是来源于大肠杆菌的一种异源性蛋白，可刺激机体产生抗体，发生过敏反应，严重时危及生命，并降低L-Asp疗效和患者无病长期生存［5］。其抗药性产生的机制可能是患者染色体改变导致门冬酰胺合成活性提高，L-Asp活性降低。此外，L-Asp的半衰期短，在临床上需要多次反复用药，住院时间长，给患者及医师带来不便。上述问题严重限制了L-Asp的应用。

为提高L-Asp的有效性和安全性［6］，人们把大肠杆菌来源的L-Asp与聚乙二醇及磷脂双分子层连接成为了脂质体门冬酰胺酶（pegaspargase，PEGAsp）。该药是一种新型门冬酰胺酶制剂［7］，与L-Asp相比，PEG-Asp不但维持了门冬酰胺酶的生物活性，而且药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态，避免被蛋白质酶分解，使PEG-Asp的半衰期较L-Asp明显延长到（7±2）天，成为长效门冬酰胺酶制剂。一次用药可替代L-Asp的多次用药，缩短了住院时间，给患者及医师带来方便。PEG-Asp的另外一个特点是免疫原性降低，过敏反应明显减少，尤其是速发性过敏反应更少。其他不良反应与L-ASP相似［8-9］。

PEG-Asp（Enzon公司，商品名：Oncaspar）分别于1994年和1996年在美国和欧洲获得批准上市，目前该药在美国及其他国家已成为治疗ALL的一线药物，在欧洲作为二线药物。自2010年起，NCCN指南也推荐以L-Asp为基础的联合化疗为治疗NK/T细胞淋巴瘤的一线方案，2013年开始推荐以PEG-Asp替代L-Asp。2002年我国江苏恒瑞医药公司自主仿制的PEG-Asp注射液进行的多中心Ⅱ期临床试验中，完全缓解率与L-Asp相同，但不良反应比L-Asp小。2009年该药经国家食品和药品监督管理局（CFDA）批准上市。上市以来，其在儿童和成人ALL以及恶性淋巴瘤中已广泛使用，并积累了一定的临床经验［10］。为更好地掌握和使用PEG-Asp，我们组织了多位国内血液内科、儿科、肿瘤内科医师及药理学专家，对2013年《培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤专家共识》进行更新，形成本共识，供临床医师参考。

1 药理学、药代动力学及毒理学研究

1.1 药理学

PEG-Asp与L-Asp治疗ALL和恶性淋巴瘤作用机制相似。人体内正常组织细胞能自身合成门冬酰胺（ASN）以保证其生长需要，但某些癌细胞，尤其是ALL细胞由于基因突变导致无法合成ASN，从而强烈依赖于宿主血浆中的ASN供给；而L-Asp能够将门冬酰胺分解成门冬氨酸和氨，耗尽血浆中的ASN，从而抑制肿瘤细胞的蛋白质合成、细胞分裂以及细胞生长，最终导致细胞程序性死亡，其他正常细胞则不受影响［11］。

PEG-Asp为惰性的、水溶性人工合成的化学聚合体polyethlene glycol（PEG）和门冬酰胺酶蛋白共价连接的产物，不但维持了L-Asp的生物活性，而且药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态，从而减少蛋白质酶解及肾脏排泄。PEG-Asp中的聚二乙醇允许L-Asp与酶的活性位点自由结合，且限制了L-Asp（从大肠杆菌分离的L-Asp，Asp from Escherichia coli）被网状内皮系统吸收，从而能够有效减低人体免疫系统的识别。因此，Asp的聚乙二醇化大幅降低了抗体产生的可能性［12］，同时降低或避免过敏等不良反应。此外，研究表明PEG-Asp在人体抗蛋白酶水解的能力比L-Asp提高10倍以上，从而使PEG-Asp的用药剂量和频率大幅减低。临床应用已证实，PEG-Asp保持了L-Asp的抗肿瘤作用，而过敏反应明显降低。

1.2 药代动力学

Armstrong等［13］研究表明，大部分PEG-Asp的药代动力学与L-Asp相似，表现为单相半衰期和单相消除期。在用L-Asp治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的成年患者研究中，静脉注射L-Asp后测定初期血浆水平，其血浆半衰期不受剂量水平的影响，且与年龄、性别、体表面积、肝肾功能、疾病的诊断或程度无关。L-Asp注射后在血管空间内大量残留，并已在胸水和腹水中检测到该药物，但在脑脊液中未检测到。对于PEG-Asp，其最重要的特征是半衰期延长，约为7天左右［12］，较L-Asp的半衰期延长6～7倍，从而可增强药物疗效，降低用药频率，减少患者治疗的经济成本及不良反应。

PEG-Asp中的PEG或Asp部分抗体的形成，也可改变药物的药代动力学。对L-Asp有过敏反应者，其PEG-Asp半衰期比对Asp不过敏者短。更短的PEGAsp半衰期则可能是Asp抗体产生所致［5］。有PEG抗体者，其体内药物的清除率比正常人快［13］。值得注意的是，随着PEG在各种常见产品如化妆品和食品等的应用，可能会使一般人群中的PEG抗体增加［11］。

2 临床应用

医源性大肠杆菌和欧文氏杆菌的L-Asp在临床上应用于ALL治疗已将近40年的历史。自PEG-Asp制剂在美国上市至2009年国产PEG-Asp上市，其应用于淋巴系统恶性肿瘤治疗已取得一定的临床研究成果。研究证实，PEG-Asp不仅可降低抗体发生率及免疫原性，同时也降低过敏反应发生率［14-15］。且因其半衰期长，有效血药活性时间较长，可减少用药频率。其给药途径也更灵活、方便，经静脉滴注和肌肉注射均可［16］。因此，大部分国家已将PEG-Asp替代L-Asp作为一线治疗方案［14］。2006年7月24日美国食品和药物管理局（FDA）批准PEG-Asp（Oncaspar，ENZON制药公司）作为ALL一线治疗组成药物之一。

2.1 PEG-Asp在ALL中的临床应用

2.1.1 儿童ALL Dinndorf等［17］在2007年进行的一项随机、开放、多中心临床试验中，对FDA将PEGAsp作为一线治疗组成药物的决策提供了进一步的数据支持。研究纳入118例未经治疗的标危ALL儿童（年龄1～9岁），在诱导缓解期和延迟强化期治疗时采用联合L-Asp或PEG-Asp的多药物化疗，其中PEG-Asp为单次剂量2 500 IU/m2肌肉注射。试验结果显示，无论是PEG-Asp或L-Asp化疗，其治疗的患者3年无事件生存率均接近80%。诱导期PEG-Asp联合化疗或L-Asp联合化疗下的脑脊液中ASN的消耗水平亦相似。研究再次证实，PEG-Asp可作为治疗儿童ALL的一线药物。此外，Pieters等［14］在一项随机对照试验中对天然L-Asp和PEG-Asp给药后血液中的抗体情况进行了比较。纳入377例儿童给予不同剂量的L-Asp：诱导缓解期及再诱导期肌肉注射10 000 IU/m2，诱导缓解期及延迟强化期肌肉注射6 000 IU/m2，诱导缓解期及延迟强化期皮下注射6 000 IU/m2；PEG-Asp：诱导缓解期及强化期肌肉注射2 500 IU/m2，诱导缓解期及延迟强化期肌肉注射2 500 IU/m2。结果显示，患儿抗体阳性发生率L-Asp分别为35.5%、26%～42%和20%，PEG-Asp分别为11%和2%～11%。研究证实PEG-Asp可降低抗体发生率及免疫原性。

我国培门冬酶Ⅱ期临床试验协作组于2008年将135例患者（可评价疗效131例）随机分为试验组（65例）与对照组（66例）。诱导治疗用VDLD方案，试验组采用国产PEG-Asp注射液，对照组采用L-Asp。结果显示，在疗效和不良事件发生率方面两组间差异无统计学意义。过敏反应发生率方面，试验组为4.4%（3/68例），对照组为5.9%（4/67例）。研究证实，采用含PEG-Asp的VDPAP方案与含L-Asp的VDLP方案治疗儿童ALL，其疗效、不良反应相似，但PEGAsp具有作用时间长和使用方便的优点，尤其对于使用其他门冬酰胺酶制剂过敏或复发难治病例已显示出优势［15］。

Silverman等［18］对PEG-Asp的血药浓度进行了检测，将197例1～18岁初次诊断为ALL的患者纳入PEG-Asp方案治疗。受试者分为标危组和高危组。所有患者均使用3天甲泼尼龙（methylprednisolone，MPS）作为诱导缓解的开始，随后多种药物联合治疗28天。其中药物包括每周使用1次长春新碱（vincris⁃tine，VCR），每天使用泼尼松（prednisone，PDN）或MPS，2剂多柔比星（doxorubicin，DOX），低剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。且在治疗的第7天，所有受试者均接受PEG-Asp单剂2 500 IU/m2静脉滴注1 h。结果表明，在PEG-Asp单剂量2 500 IU/m2静脉滴注治疗下，受试者的门冬酰胺酶有效血药浓度活性时间可维持2周甚至更久。临床试验证据提示，PEGAsp有效的安全剂量为2 000～2 500 IU/m2，可2周给药1次，从而减少用药频率，节省患者治疗的成本。

另有研究探索PEG-Asp的给药途径。对16例受试者（平均年龄7岁）事先不给予肌肉注射，仅静脉滴注PEG-Asp平均2个剂量，对照组27例患者仅肌肉注射PEG-Asp平均3个剂量。试验发现，仅使用PEG-Asp肌肉注射和仅使用静脉滴注的受试者其过敏反应发生率相似，且PEG-Asp的静脉滴注剂量与肌肉注射剂量相近（但在发生急性胰腺炎和血栓时，不建议继续静脉滴注PEG-Asp）。因此，临床上采用PEG-Asp治疗的患者，给予静脉滴注或肌肉注射均可［16］。

近年来国内也有其他研究机构及学者对PEGAsp进行探索并得出类似结论。中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心于2013年选取268例初治ALL患儿作为研究对象，其中159例患儿接受L-Asp方案诱导治疗，109例接受含PEG-Asp（国产艾阳）的化疗。随后给予VCR、柔红霉素（daunorubicin，DNR）及地塞米松（dexamethasone，DXM）进行诱导化疗。结果显示两者的骨髓状态差异无统计学意义。由此也证实了PEG-Asp治疗初治ALL患儿的疗效与L-Asp相当［19-20］。此外，国内另一家医院在2009年7月至2014年7月收治了60例ALL儿童患者进入临床研究，诱导治疗采用VDLD（VCR+DNR+PEG-Asp/L-Asp+PDN），随机分为2组。观察组给予PEG-Asp 2 500 IU/m2，对照组给予L-Asp 6 000 IU/m2。VCR、DNR、PDN剂量同观察组。研究发现观察组与对照组在完全缓解率、3年无进展生存率及总生存率方面差异无统计学意义。证实PEG-Asp代替L-Asp作为治疗方案是可行的［21］。

2.1.2 成人ALL 相对于儿童的药效学、药动学和安全性研究，左旋门冬酰胺酶在成人的研究方面则非常有限。Faderl等［22］应用hyper-CVAD为基础改良方案，加大了VCR、DXM和L-Asp（开始的62例患者应用 L-Asp，其余患者应用 PEG-Asp 2 500 IU/m2，i.v.，d1）的剂量，作为挽救性方案治疗90例复发或难治性的成人ALL。试验发现4例患者（47%）获得完全缓解（CR），达到CR的中位时间是29（18～80）天，中位CR持续时间、PFS和OS分别为5、6.2和6个月。CR患者中位OS为10.2（1.4～69.5）个月，因此证实PEG-Asp治疗成人ALL与L-Asp具有同等疗效。

此外，Douer等［23］对25例受试对象进行PEG-Asp的临床USCⅡ试验，受试对象年龄为17～55岁，PEG-Asp剂量为2 000 IU/m2，静脉滴注后16%的受试对象出现肝毒性（3、4度），完全缓解率为96%，4年总生存率为31%，无复发生存率为40%。初诊的成人ALL患者采用PEG-Asp治疗可产生持久的门冬氨酸耗竭，且安全性、耐受性良好。

Wetzler等［24］针对85例ALL成人患者（年龄17～70岁）进行了CALGB 9511临床试验。PEG-Asp诱导期间2 000 IU/m2，d5、d22，早期强化2 000 IU/m2，54%患者发生高胆红素血症（3度），完全缓解率为84%，25%患者达到7.8年总生存期。无复发生存率为22%，且未出现过敏反应，无骨髓移植者。

2.2 PEG-Asp在恶性淋巴瘤中的临床应用

恶性淋巴瘤是近年来发病率增长最快的肿瘤之一，随着WHO淋巴造血组织肿瘤分类的细化以及人们认识的提高，NK/T细胞淋巴瘤以及前体T淋巴母细胞淋巴瘤的患者明显增加。这两种类型的T细胞淋巴瘤发病有明显的区域分布特点，在欧美国家发病率较低，而在我国及亚洲国家发病率较高。NK/T细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的6.5%～9%，而前体T淋巴母细胞淋巴瘤约占成人NHL的2%～8%，占儿童NHL的40%左右，大多数为侵袭性，在初诊时半数以上患者为Ⅳ期，如无有效治疗，患者常在短期内死亡。

2.2.1 儿童恶性淋巴瘤 Winter等［25］在以抗代谢药物为基础治疗儿童急性T淋巴细胞白血病研究中发现，在初诊为急性T淋巴细胞白血病（29例）和非霍奇金淋巴瘤（16例）的儿童中，采用MTX、巯嘌呤（mer⁃captopurine，MP）替代替尼泊苷（teniposide，VM-26）、阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C），PEG-Asp取代天然LAsp的方案是可行的。另有研究人员分别于CCLG-2008及NHL-BFM90方案中使用PEG-Asp治疗ALL与LBL患儿211例，结果提示以PEG-Asp替代L-Asp作为一线治疗安全有效［26］。

2.2.2 成人恶性淋巴瘤 Muss等［27］每2周1次肌肉注射2 000 IU/m2的PEG-Asp治疗21例难治性非霍奇金淋巴瘤患者的研究显示，在此剂量下治疗有效。

Wen等［28］对2009年1月至2013年8月期间纳入的20例结外NK/T细胞淋巴瘤患者进行研究，所有患者均在第1天肌肉注射PEG-Asp 2 500 IU/m2，每21天为1个周期。同时接受联合化疗：CHOP（5例），EP⁃OCH（7例），GEMOX（7例），CHOP联合博来霉素（bleomycin，BLM）（1例）。结果显示，在2～5个周期之后（中位4个周期），CR为25%，ORR为60%，无过敏反应发生，无治疗相关死亡报道。

国内一项研究在2009年6月至2012年3月采用改良SMLIE方案治疗7例Ⅲ～Ⅳ期的结外NK/T细胞淋巴瘤，CR 5例，PR 1例，PD 1例，近期总有效率为85.7%，CR率为71.4%。该结果提示改良的SMILE方案治疗初治或难治性NK/T细胞淋巴瘤疗效较好，毒性可耐受，值得临床进一步探讨。

平凌燕等［29］回顾性分析2008年1月至2012年3月接受PEG-Asp联合化疗的32例淋巴瘤患者的临床资料，其中NK/T细胞淋巴瘤患者22例，淋巴母细胞淋巴瘤患者10例。NK/T细胞淋巴瘤患者使用CHOP-L［环磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、VCR、DOX、醋酸泼尼松、PEG-Asp］方案或L-OP（PEG-Asp、VCR、DXM）方案；淋巴母细胞淋巴瘤患者使用BFM-90方案，包括VDLP（VCR、DNR、PEG-Asp、PDN）、CAT（CP、Ara-C、6-MP）、大剂量MTX，其中VDLP部分的PEG-Asp剂量均为2 500 IU/m2，分3个部位肌肉注射，给药前30min静脉输注DXM5 10mg，同时给予盐酸异丙嗪12.5mg，每2～3周重复1次，预防超敏反应。试验发现，总有效率为71.9%（23/32），完全缓解率为40.6%（13/32），部分缓解率为31.3%（10/32）。该临床结果提示PEG-Asp的过敏发生率较L-Asp明显降低，虽然存在较多其他不良反应，但均在可耐受和可控范围内。因此，该药安全性较好，给药简单，临床使用方便。对于复发难治NK/T细胞淋巴瘤及淋巴母细胞淋巴瘤患者均属于可选择药物。

3 不良反应及处理

PEG-Asp与L-Asp所引起的不良反应相似，主要包括过敏反应、肝功能损害、出血凝血或纤溶障碍、血栓形成、急性胰腺炎、电解质紊乱及糖代谢紊乱等。

3.1 PEG-Asp抗体产生

L-Asp治疗的一个严重问题在于产生抗门冬酰胺酶抗体（Ab），该抗体可以中和酶活性，并常导致对L-Asp耐药，是否影响预后还有待进一步临床研究［30］。PEG-Asp中聚乙二醇的聚合，降低了抗体产生的可能性［18］（表1）。

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3.2 过敏反应

PEG-Asp过敏反应发生率为天然L-Asp的30%［34］。接受PEG-Asp治疗患者出现过敏反应者极少，较L-Asp安全，但仍有极少数患者发生急性过敏反应，尤其有L-Asp过敏史者发生率较高，给药时须备常见的抢救药物及设备。

鉴于PEG-Asp较少发生过敏反应，使用前不需做药物过敏源皮试，但在使用前应酌情给予地塞米松、开瑞坦及盐酸异丙嗪等，以预防过敏反应的发生。

过敏反应一般表现为荨麻疹、急性喉头水肿、支气管痉挛、血清病和过敏性休克。用药前后应密切监测呼吸、血压、心率及出入量。一般给药后严密观察3小时，防止过敏反应的发生。抢救措施与处理青霉素过敏相同，应采用肾上腺素、糖皮质激素（琥珀酸氢化可的松等）、抗组胺药物及吸氧等进行治疗。

此外，在避免过敏反应方面联合治疗被认为比单一疗法更加有效，因其治疗过程可抑制天冬酰胺酶的免疫反应。

表1 门冬酰胺酶诱导的特异性抗体发生率Table1 Antibody positivity rate induced by L-asparaginasum

3.3 肝功能损害

PEG-Asp安全耐受性较好，肝功能异常一般为Ⅰ和Ⅱ级不良反应。最常见的是肝脏转氨酶升高，胆红素升高。Ⅲ和Ⅳ级不良反应仅0.1%～1%。一般在应用PEG-Asp时应严密注意肝功能及胆红素。发生肝功能异常者，可给予一般的保肝对症治疗。对于应用PEG-Asp前肝功异常患者应进行降酶、保肝治疗，待肝功能恢复正常时再应用。

3.4 止血、凝血或纤溶障碍

应用PEG-Asp的患者可发生凝血酶原时间延长、部分凝血活酶生成时间延长、低纤维蛋白原血症等凝血纤溶异常。有报道L-Asp凝血纤溶异常的发生率约为50%～96%，而PEG-Asp约为25%～60%。一般凝血纤溶异常但致命的出血较少见，但一定要与血栓相鉴别。当纤维蛋白原下降引起出血症状时可给予新鲜血浆及纤维蛋白制剂治疗，定期监测凝血指标及纤维蛋白原定量。

PEG-Asp在治疗ALL或恶性淋巴瘤时易发生血栓，主要为脑血栓及深部静脉血栓，偶可发生极少见的肺栓塞。临床表现多在L-Asp化疗期间或停药后1周内出现，可有不同程度出血倾向或血栓形成等，其中颅内出血及血栓发生率为1%～2%［32］。蛋白S水平可作为脑血栓形成监测指标之一［33］。

一般对血栓高危患者，尤其是同时联合化疗的成年患者，可以给予小剂量低分子肝素2 000～4 000 IU/d预防治疗，但尚无循证医学证据证明在给予抗凝预防后血栓形成发生率降低。一般发生脑血栓及深部静脉血栓时应给予抗血栓治疗。

临床上停用L-Asp时，需及时给予维生素K、凝血物质治疗。治疗出血症状可给予新鲜血浆及纤维蛋白原制剂，并定期监测凝血指标及纤维蛋白原定量。据欧美学者报道，对于高危血栓形成的成人患者，应用PEG-Asp的同时可用阿司匹林预防血栓形成。

3.6 急性胰腺炎

PEG-Asp应用中也可发生胰腺炎。门冬酰胺酶治疗后发生的急性胰腺称为AAP，尤其见于成年患者，是PEG-Asp主要不良反应之一。AAP可发生于PEG-Asp化疗的各个阶段，发生率0.4%～2%，联合化疗可达10%左右［35-36］。

预防性低脂肪饮食，严密观察患者的临床症状，以及血、尿淀粉酶浓度、胰腺超声及CT影像学检查，是预防和发现胰腺炎的重要措施。国外学者对成人应用PEG-Asp常给予多肽类，如奥曲肽预防治疗。由于血、尿淀粉酶指标无特异性，应进行血浆胰岛素、胰肽酶监测，一般可作为早期诊断指标。

使用PEG-Asp过程中，患者一旦出现腹痛、血压下降、血淀粉酶＞125U/L，彩色B超及CT提示胰腺增大及水肿，应立即按胰腺炎急症处理。确诊AAP后禁食、补液、维持水电解质酸碱平衡，给予奥美拉唑抑制胃酸，奥曲肽、乌司他丁抑制胰酶分泌，小剂量甲强龙（MPS）减轻炎症反应，并给予中药芒硝腹部外敷消肿止痛、早期使用碳青霉烯类广谱抗生素，纠正低蛋白血症，维持主要脏器功能。

3.7 电解质紊乱

在应用PEG-Asp时要注意电解质平衡。PEGAsp直接引起离子紊乱较罕见，因此这与联合化疗及感染相关。注意低钠血症、低钾血症及低蛋白血症，应早期发现及时对症治疗。

3.8 糖代谢紊乱

抑制胰岛素功能可能导致2%～3%使用PEGAsp的患者出现高血糖症［37］。且在诱导治疗阶段糖皮质激素的应用，将会加重并延长高血糖症［38］。因此，治疗前应询问是否有糖尿病史，并告知患者高血糖的症状，在治疗中应监测患者血糖情况。若在治疗中出现血糖增高，可采用胰岛素进行治疗，此类患者通常对胰岛素较为敏感，可从小剂量开始。此外，少数患者还可出现低血糖。

3.9 儿童不良反应

L-Asp治疗过程中过多消耗血液中门冬酰胺的同时，机体内某些代谢旺盛的器官，如肝、胰等正常细胞代谢也受到影响，可产生多种不良反应，甚至包括坏死性胰腺炎、药物性糖尿病、凝血功能障碍、肝功能损害等。此外，L-Asp作为异种蛋白制剂，由于其高免疫原性，可引起机体较高的过敏反应发生率。曾有报道显示，儿童初次接受L-Asp治疗的急性过敏反应发生率可达24%，甚至出现过敏性休克等危重情况。虽然L-Asp可明显改善儿童ALL疗效，但因其严重的过敏反应及众多的毒副作用，在一定程度上限制了其临床应用和疗效。PEG-Asp通过对Asp的聚乙二醇化，在很大程度上克服了L-Asp过敏反应致使用受限的弱点［39］。

李颖等［39］对PEG-Asp在儿童ALL临床应用中的安全性进行了评估。2009年10月至2011年8月先后共有32例患儿由于对大肠杆菌L-Asp过敏而使用PEG-Asp替代化疗共46次，所有患儿均使用CCLGALL 2008方案规范诊治。研究结果显示，46例次PEG-Asp治疗中，仅1例（2%）发生典型的过敏反应，以明显的风团样皮疹伴瘙痒为主要表现，有一过性喉头异物感，经吸氧、镇静等处理后很快缓解。其他不良反应发生率均未超过报道中的L-Asp不良反应发生率，且程度轻。研究表明，PEG-Asp应用于儿童ALL治疗中，具有较高的安全性和较轻的不良反应，患儿依从性好，推荐作为对L-Asp过敏患儿的替代治疗。

4 儿童/成人ALL及恶性淋巴瘤治疗方案

4.1 儿童ALL治疗方案

4.1.1 CCLG-ALL 2008多中心协作治疗方案 我国目前大多数采用中国儿童白血病协作组CCLG-ALL 2008多中心协作方案治疗儿童ALL。有研究2008年4月至2011年3月收治198例ALL患儿采用CCLGALL 2008治疗研究，受试对象的中位年龄为4岁。

标危组治疗方案：1）诱导缓解治疗：VDLD2（表2）。2）早期强化治疗：CAM（表3）。3）巩固治疗：HD-MTX+6-MP。4）延迟强化治疗：VDLD3→CAM。5）维持治疗：6-MP+MTX/VD+IT。总疗程均2年。

表2 VDLD方案Table2 VDLD chemotherapy regimens

表3 CAM方案Table3 CAM chemotherapy regimens

中危组治疗方案：1）诱导缓解治疗：VDLD4。2）早期强化治疗：CAM 2次。3）巩固治疗：HD-MTX+6-MP。4）延迟强化治疗Ⅰ：VDLD3至CAM。5）中间维持治疗：6-MP/MTX。6）延迟强化治疗Ⅱ：VDLD3→CAM。7）维持治疗：6-MP+MTX/VD+TIT。总疗程女性2年，男性2.5年。

高危组治疗方案：1）诱导缓解治疗：VDLD4。2）早期强化治疗：CAM 2次。3）巩固治疗：（HR-1，HR-2，HR-3）2 次循环。4）延迟强化治疗：VDLD4→CAM。5）维持治疗：6-MP+MTX/CA/VD+TIT。总疗程女性2年，男性2.5年。

疗效：研究发现197例平均生存时间（19.2±0.6）个月。病死率5.1%，标危组2例，中危组1例，高危组7例。化疗相关病死率占0.5%。复发率10.2%，其中185例在33天内完全缓解。CR率为94.4%，平均缓解时间（23.4±9.7）天。可见CCLG-ALL 2008方案治疗儿童ALL的完全缓解率较高，早期复发率低，化疗相关病死率低。若在治疗早期进行评估再调整化疗强度可提高完全缓解率，降低复发率，提高长期生存率，减少化疗相关病死率和不良反应［40］。

4.1.2 PEG-Asp联合化疗治疗儿童ALL的其他治疗方案 地西他滨（decitabine）、PEG-Asp和伏立诺他（vorinostat）联合化疗治疗复发型ALL。伏立诺他230mg/m2口服、地西他滨15mg/m2静脉注射，PDN 40 mg/m2、VCR 1.5 mg/m2、DOX 60 mg/m2、PEG-Asp 2 500 IU/m2、鞘内阿糖胞苷 70mg［41］。

PEG-Asp和氯法拉滨（clofarabine）联合用药：泼尼松龙60mg/m2口服，d1～28；每周4个剂量的长春新碱1.5mg/m2和4个剂量的柔红霉素36mg/m2，均静脉注射。中枢神经系统无白血病细胞的患儿前7天接受单剂量鞘内甲氨蝶呤（MTX）；已发生白血病细胞侵袭中枢神经系统的患儿则接受额外2个剂量的鞘内MTX；巩固方案包括环磷酰胺（cyclophospha⁃mide）900mg/m2，MTX 1 g/m2，PEG-Asp 2 500 IU/m2，氯法拉滨 40mg/m2［42］。

4.2 成人ALL治疗方案

MOAP方案是难治性或复发性成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案，有良好的耐受性和有效性。

MOAP方案：在d1，d14，MTX 100mg/m2静脉注射至少15min；之后PEG-Asp 2 500 IU/m2静脉滴注（最大剂量3 750 IU）持续4～6 h。d1、7、14，VCR 1.4mg/m2（最大剂量2mg）持续滴注至少15min。在d1～5，d14～19，泼尼松龙200mg口服/d［43］。

另外，成人ALL还有以下经典治疗方案（表4）。

4.3 恶性淋巴瘤治疗方案

4.3.1 PEG-Asp+Gemox+Thalidomide方案用于初治Ⅲ/Ⅳ期及难治复发NK/T细胞淋巴瘤 见表5。

表4 VDCLP或VICLP诱导化疗方案Table4 VDCLPor VICLP reduction chemotherapy regimens

表5 PEG-Asp+Gemox+Thal idomide方案Table5 PEG-Asp+Gemox+Thalidomide chemotherapy regimens

剂量调整：1）第1次出现4级骨髓毒性持续大于7天或3级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEGASP除外）剂量减少25%。2）第2次出现4级骨髓毒性持续大于7天或3级骨髓毒性伴发热，化疗药物（DXM、PEG-ASP除外）剂量减少50%。最多允许2次剂量调整。3）第1次出现≥2级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下降、APTT延长、纤维蛋白原下降，且下次化疗前未能恢复至1级以内，PEG-ASP剂量减少25%。4）第2次出现≥2级转氨酶、总胆红素增高、白蛋白下降、APTT延长、纤维蛋白原下降，且下次化疗前未能恢复至1级以内，PEG-ASP剂量减少50%。最多允许2次剂量调整。5）当出现≥3级的非血液学毒性（如恶心、呕吐、乏力、体重下降等），且下次化疗前未能恢复至1级以内，化疗推迟，直至毒性下降至1级以内，最多允许推迟14天。如14天内毒性恢复至1级以内，下程化疗所有药物剂量减少25%。

4.3.2 改良SMILE方案用于NK/T细胞淋巴瘤 见表6。

4.3.3 AspaMetDex方案用于NK/T细胞淋巴瘤 见表7，表8。

4.3.4 改良BFM-90方案治疗T淋巴母细胞淋巴瘤 见表9。

表6 改良SMILE方案Table6 Modified SMILE chemotherapy regimens

表7 AspaMetDex方案Table7 AspaMetDex chemotherapy regimens

表8 COEP-L方案Table8 COEP-L chemotherapy regimens

以上方案2周重复，共6个周期。

表9 北京肿瘤医院T淋巴母细胞淋巴瘤改良BFM-90方案Table9 modified BFM-90 chemotherapy regimens for T-lymphoblastic lymphoma in Beijing Cancer Hospital

5 药物经济学

聚乙二醇的聚合使PEG-Asp不良反应大幅降低，并显著增强药物的疗效。此外，由于其半衰期延长，较长时间内只需一次性注射，减少了用药频率，患者依从性较好。谢淑佩等［44］在一项单中心、随机、对照试验中共纳入100例2～14岁的ALL患儿，结果显示PEG-Asp组（1.9次）的用药次数明显少于L-Asp组（7.5次）。王岳等［45］在另一项单中心、随机、对照试验中共纳入100例确诊为ALL且完全缓解半年以上的患儿，结果显示PEG-Asp组的平均住院时间［（11.5±7.1）d］明显短于L-Asp组［（18.5±4.9）d］。研究证实，PEG-Asp可减少住院时间，节省住院开支，从而降低患者治疗的经济成本。因此，在保证疗效和安全性的前提下，PEG-Asp较L-Asp的药物经济学更优。

编写人员

马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所

沈志祥 海瑞金医院

朱 军 北京大学肿瘤医院

吴敏媛 北京儿童医院

赵维莅 上海瑞金医院

黄慧强 中山大学附属肿瘤医院

郭 晔 复旦大学附属肿瘤医院

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（2015-11-01收稿）

（2015-12-01修回）

（编辑：郑莉）

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.24.289

马军 m ajun0322@126.com