盐酸多西环素注射液对家兔肌肉刺激性试验

李建林，吕华林，陆莹梅，谭武贵

（湖南泰谷生物科技有限公司，湖南长沙410205）

多西环素（Doxycycline），又名脱氧土霉素、强力霉素，是一种半合成的四环素类广谱抗生素。于20世纪60年代由美国辉瑞公司研制成功，并于1967年获得美国食品和药品管理局（FDA）批准，开始被广泛应用于兽医临床。具有口服生物利用度高、组织渗透力强和体内分布广泛等特点，临床上常用于防治畜禽的支原体、大肠杆菌、沙门氏菌和巴氏杆菌等感染效果显著。因药物的吸收与疗效跟注射液在注射部位刺激性大小有关，为此文章通过健康家兔的肌肉刺激性试验，观察盐酸多西环素注射液肌肉注射的刺激性反应，为其配方优化和用药安全提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 试验药品：盐酸多西环素注射液（湖南泰谷生物科技有限公司自制，规格10mL:1g，批号14030901），氯化钠注射液（湖南某制药有限公司，规格100mL:0.9g，批号14060302）。

1.1.2 试验动物：新西兰健康家兔16只，购自湖南省药物安全评价研究中心，体重2.5～3.0kg。随机分成2组，每组8只雌雄各半并编号，编号1～8号家兔为第1组，编号9～16号家兔为第2组。按标准要求进行饲喂。

1.2 方法

根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，模拟临床给药方案及最可能暴露毒性的给药方法进行试验。将试验用新西兰健康家兔16只，固定，除毛，消毒，第1组在每只家兔左侧股四头肌按5mg/kg体重注入盐酸多西环素注射液，右侧股四头肌按0.05mL/kg体重注入生理盐水对照药物。每天1次，连用3d；第2组在每只家兔左侧股四头肌按10mg/kg体重注入盐酸多西环素注射液，右侧股四头肌按0.1mL/kg体重注入生理盐水对照药物，每天1次，连用3d。每天观察动物精神状况、行为特征及给药部位有无红肿、充血等现象。第1、2组试验家兔每组于末次注射给药后48h随机选取4只处死，剩余家兔于末次注射给药后14d处死，分别解剖取出股四头肌，肉眼观察注射部位肌肉组织的变化，在进针处顺肌纤维纵向切开，浸入10%中性福尔马林液中固定，常规组织切片，镜检观察肌纤维病理变化。

1.3 结果评价

计算观察时间点各组受试家兔肌肉反应积分的平均分值（计分标准参见表1），按表2进行肌肉刺激强度评价。

表1 肌肉刺激性反应评分标准

表2 肌肉刺激强度评价标准

2 结果

试验期间，家兔精神状况良好，未见明显异常。末次给药（盐酸多西环素注射液）后48h触摸给药部位无硬块，眼观无肿胀，显微镜检可见肌肉组织轻度充血或有出血点，反应分值结果见表3；末次给药（多西环素注射液）后14d，显微镜检可见肌纤维组织基本恢复正常，反应分值结果见表4。氯化钠注射液对照组未见明显刺激反应和病理变化，反应分值均为0。

表3 家兔末次给药后48h肌肉刺激性反应情况

表4 家兔末次给药后14d肌肉刺激性反应的恢复情况

3 结论与讨论

3.1 盐酸多西环素注射液刺激性较小

根据刺激强度评价标准综合计算，家兔末次肌肉注射盐酸多西环素注射液后48h和14d平均积分值分别为1和0（在0.5～2.99范围内，属轻度刺激），表明盐酸多西环素注射液可引起轻微的肌肉刺激反应，并于末次给药14d后肌肉刺激会基本消失；另盐酸多西环素注射液按5mg/kg和10mg/kg体重剂量给药的局部刺激反应的直径由0.2cm扩大到0.5cm，表明肌注刺激强度会随着盐酸多西环素注射液剂量增加相应的加大，但均在轻度刺激范围内。因此，盐酸多西环素注射液刺激性较小，可供肌肉注射，临床肌注用药是安全的。

3.2 盐酸多西环素注射液试验评价参考标准

多西环素属四环素类广谱抗生素，对控制呼吸道及肠道感染有很好的疗效，在早期临床上应用的制剂主要有可溶性粉剂和片剂，而注射剂因需加入大量的有机溶媒，局部注射时会有较大的刺激性。为确保注射用制剂临床用药的安全、有效，故本文结合了皮肤刺激性试验刺激强度评价标准和部分参考文献中评分标准，给出了肌肉刺激性试验的评分标准和刺激强度评价标准。最后，希望本试验能为兽医临床安全用药提供参考。

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