反应停联合化疗治疗43例多发性骨髓瘤临床观察

西安交通大学医学院第一附属医院 （西安710061） 陈 瑾 王晓宁

近年来陆续有反应停联合不同的化疗方案治疗多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的报道，本文就反应停联合VCMP、VAD以及干扰素等方案治疗MM的疗效以及不良反应进行评价，以期指导今后的治疗。

资料与方法

1 一般资料 43例MM患者均为西安交通大学第一附属医院收治的，按照张之南主编的《血液病的诊断与疗效标准》确诊为MM的患者。将MM患者分为初诊以及复发／难治的MM两组。初诊MM组患者32例，男性24例，女性8例，年龄38～80岁；IgG型15例、IgA型6例、轻链型5例（Lambda型4例、Kappa型1例）、无分泌型6例；（Durie－Salmon分期）Ⅰ期7例、Ⅱ期10例、Ⅲ期15例；肾功能正常27例，合并肾功能不全5例。复发或难治MM组患者11例，男性9例，女性2例，年龄36～67岁；IgG型4例、IgA型3例、轻链型3例（Lambda型3例）、无分泌型1例；Ⅰ期1例、Ⅱ期5例、Ⅲ期5例；肾功能正常6例，合并肾功能不全5例。对于随访结束之前死亡或是失访的患者均排除在该试验之外。

2 治疗方法 初诊的MM患者确诊后开始应用VCMP方案（长春地辛4mg／d d1，环磷酰胺0.4g，d2、4、6、8、10，马法兰2mg／d d1～10，强的松1mg／kg d1～10；合并肾功能不全者，应用米托蒽醌2mg d1、3、5、7、9替代马法兰）化疗，在VCMP化疗的基础上使用反应停，复发、难治的MM患者在VAD方案（长春地辛1mg／d d1～4，阿霉素10mg／d d1～4，地塞米松10～20mg／d d1～4，9～12，17～20）化疗的基础上开始使用反应停，均为口服，37.21%的患者初始剂量为100mg／d，32.56%的患者初始剂量为50mg／d；无明显不良反应剂量逐渐增加，55.81%的患者使用反应停的最大可耐受剂量为200mg／d；出现不良反应后部分患者减量维持，60.47%的患者使用200mg／d作为维持剂量，反应停使用的疗程3～46月，其中23例（53.49%）使用反应停大于20个月。25例患者在化疗联合反应停的基础上同时联合使用了不同剂量的干扰素。

3 观察指标 观察治疗前后血 M蛋白含量、骨髓浆细胞比例、Hb浓度、肾功能、常规头颅、胸部、骨盆X线片等改变；观察反应停的不良反应，包括嗜睡、便秘、皮疹、周围神经病变、深静脉血栓形成等。

4 疗效判定 MM疗效判定标准采用1998年欧洲血液和骨髓移植小组制定的标准，不良反应按照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准进行判断。

5 统计学方法 采用统计学软件SPSS13.0进行统计分析。计量资料用均数±标准差表示，均数比较采用两样本t检验，有效率比较采用卡方检验，预测反应停疗效因素的分析使用Logistic回归分析。

结 果

1 临床疗效 43例患者治疗后总有效率为69.77%，其中32例初诊MM完全缓解（CR）11例、部分缓解（PR）7例、进步（MR）3例、无效（NR）11例，有效率为65.63%；11例复发、难治 MM，CR4例、PR3例、MR2例、NR2例，有效率为81.82%。

2 各项生化指标的变化 两组患者治疗后血红蛋白上升，浆细胞比例及M蛋白含量降低，与治疗前相比均有统计学差异（P＜0.10），见表1。

表1 两组患者治疗前后各项指标变化（¯x±s）

3 合并肾功能不全的患者治疗前后肾功变化情况 10例合并肾功能不全的MM患者除1例治疗后BUN及CREA未降低，但尿中M蛋白消失外，其余患者治疗后肾功（BUN、Cr）均好转，尿中 M 蛋白减少，见表2。

表2 10例有肾功能改变的MM患者治疗前后肾功情况

4 不同分型患者治疗前后疗效对比 IgG、IgA、轻链型及无分泌型患者治疗后有效率间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 不同分型的MM治疗后有效率对比

5 不同分期（Durie－Salmon分期系统）患者治疗前后疗效对比 不同分期（Durie－Salmon分期系统）的MM患者治疗后有效率间差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 不同分期（Durie－Salmon分期系统）的MM疗效对比

6 不同分期（ISS分期系统）患者治疗前后疗效对比 Ⅰ期与Ⅲ期 （P＝0.011）、Ⅱ期与Ⅲ期 （P＝0.025）之间有效率有显著的统计学差异，Ⅰ期与Ⅱ期之间有效率无统计学差异（P＞0.05），见表5。

表5 不同分期（ISS分期系统）的MM疗效对比

7 反应停联合干扰素治疗疗效情况 反应停联合不同剂量的干扰素与未用干扰素者治疗后总有效率无统计学差异（P＞0.10），见表6。反应停联合干扰素后患者平台期出现率高于未用干扰素者（P＜0.10）。

表6 反应停联合干扰素治疗情况

8 不良反应的观察 43例MM中29例（67.44%）出现毒副反应，其中23例有便秘、腹胀（53.49%）；16例有嗜睡（37.21%）；有周围神经病变者14例（32.56%），其中10例为手指轻微麻木，2例为眼睑不自主跳动，有恶心者2例；3例出现红色斑丘疹及瘙痒；2例有明显的头晕；1例有颜面以及双下肢水肿；1例出现胸闷气短；无1例患者发生DVT。上述毒副作用多为1～2级，给予对症处理后均有改善，部分逆转。

9 预测反应停治疗疗效的指标 以治疗后有效或是无效作为因变量，以患者年龄、骨髓浆细胞比例、血红蛋白浓度、血清白蛋白浓度、24h尿蛋白浓度作为自变量进行Logistic回归分析，见表7。

表7 预测反应停疗效因素的Logistic回归分析

讨 论

反应停又称沙利度胺，是一种具有中枢抑制及镇静催眠作用的药物，能够显著抑制孕妇的妊娠反应，曾作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，由于出现致胎儿畸形被禁用。后来研究发现反应停具有抗血管生成、免疫调节及诱导凋亡等作用，可用于治疗包括MM在内的多种肿瘤［1］。多项研究显示应用反应停联合化疗与未应用反应停组相比，反应停联合化疗组在降低M蛋白及骨髓瘤细胞，改善贫血，提高治疗有效率等方面较未应用反应停组明显具有优势［2］。文献报道VCMP方案治疗MM疗效优于MP、VAD以及M2等方案，且更安全、不良反应低，患者易于接受［3］。本实验结果显示反应停联合VCMP为主的方案治疗复发、难治的MM患者有效率为81.82%，治疗初诊的MM患者有效率为65.63%，，这与文献报道相符，且患者治疗后均有Hb浓度上升、浆细胞比例下降、血清M蛋白含量降低以及肾功能的改善，不良反应轻微均为1～2级，提示使用反应停联合VCMP方案治疗是MM患者较好的选择。MM合并肾功能损害者不影响沙利度胺的清除，因此在合并肾功能损害的MM患者中应用沙利度胺无需调整剂量［4］。本研究显示合并肾功能不全的10例患者中除1例治疗后肾功改善不明显，但尿蛋白减少外，其他患者均不同程度的出现肾功改善，提示在合并肾功能不全的MM患者治疗时联合使用反应停是一项不错的治疗选择。

Ludwig等［5］对17个随机试验2333例接受化疗联合IFN－α诱导治疗的 MM患者进行分析发现联合IFN－α的化疗组有效率提高了6.6%，中位DFS延长4.8个月，OS延长了3.1个月。牛津的骨髓瘤协同研究组通过24项随机化研究评价了4012例患者，证明了IFN－α可以使无再发生存率及总体生存率得到中度改善，但单项研究却很难得出有统计学意义的差别，这与单项研究的样本数不足有很大关系［6］。本研究实验结果如上所述反应停联合干扰素治疗MM的总有效率与未用干扰素者无统计学差异，可能是由于本实验的病例数较少以及患者在使用干扰素的过程中，出现发热、寒战、流感样症状等影响生活质量时，多停止使用干扰素有关。但是使用反应停联合干扰素后患者平台期出现的概率明显高于未用干扰素的患者，即联合反应停和干扰素对于各项生化指标处于稳定水平不增加有重要作用，故建议在患者开始使用反应停联合干扰素治疗出现流感样症状时，权衡其对生活质量的影响以及对生存期的改善后决定继续使用与否。

文献中反应停治疗MM的用法与用量主要有：1.单独应用（有效率25%～75%）：①标准：200mg／d，每2周增加200mg，直到最大剂量800mg／d，然后维持。②低剂量：50～100mg／d，总反应率43%，嗜睡25%，感觉异常21%。有效、安全、副作用少，可忍耐。反应停的最佳使用剂量目前仍然有争议［7－10］。联合应用：①反应停200mg／d＋地塞米松40mg／d，d1～4，9～12，17～20，总反应率70%。②TAD：反应停400mg／d＋阿霉素9mg／m2，d1～4＋地塞米松480mg／总量，反应率60%～80%。③CDT：反应停100mg／d＋caelyx40mg／m2d1＋地塞米松40mg／d，d1～4，9～12，28d为1疗程，4～6疗程，疗效：CR67%，PR22%。本研究中＞70%的患者初始剂量使用50～100mg／d，逐渐加量至200mg／d，以此作为维持剂量，结果显示治疗有效率与文献中其它方法相似，但是毒副反应明显降低，患者耐受性好，故推荐使用。本研究观察到的最常见的毒副反应是便秘和嗜睡，经对症处理后多可耐受，无1例发生DVT，提示我国的MM患者应用反应停联合VCMP方案化疗发生DVT的风险远低于欧美国家，这可能与人种遗传背景差异以及VCMP方案中未使用阿霉素类药物有关。至于香豆素类药物或是阿司匹林等是否对DVT的出现有预防作用尚有争议，需要进一步研究以确定。

为了在使用反应停之前选择合适的患者，可以使用一些参数去预测使用反应停后的疗效，众研究结果不一致。常用的指标有年龄、TNF受体、LDH、血清白蛋白、外周血bFGF以及Ig基因重排的定量分析结果等，本实验结果显示ISS分期的Ⅲ期患者的总有效率明显低于Ⅰ期和Ⅱ期的患者，且有统计学差异，提示ISS分期优于D／S分期，能将一部分疗效差的患者区分出来，即ISS分期可能是提示治疗疗效与预后的因素。结合多因素回归分析结果骨髓中浆细胞比例、Hb浓度以及ISS分期可能是提示反应停治疗疗效的最佳评价指标。

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