红花注射液预防下肢骨折术后深静脉血栓形成的临床效果及其对患者血液流变学的影响

杨亚勇，牟静，金辉

(1.泸州市人民医院 药剂科，四川 泸州 646000；2.泸州市人民医院 康复医学科，四川 泸州 646000；3.昆明医科大学，云南 昆明 650500)



红花注射液预防下肢骨折术后深静脉血栓形成的临床效果及其对患者血液流变学的影响

杨亚勇1Δ，牟静2，金辉3

(1.泸州市人民医院 药剂科，四川 泸州 646000；2.泸州市人民医院 康复医学科，四川 泸州 646000；3.昆明医科大学，云南 昆明 650500)

目的 探讨红花注射液预防下肢骨折术后深静脉血栓(DVT)形成的临床效果观察及对患者血液流变学的影响。方法 将2013年1月至2014年10月间收治的100例下肢骨折术后患者，采用随机数字表法随机分为对照组(n=50)和观察组(n=50)。常规治疗基础上，对照组给予利伐沙班10 mg/d治疗，观察组在对照组的基础上再加用红花注射液30 mL静脉滴注。观察比较2组患者DVT发生率、促炎因子水平、血液流变学情况及不良反应发生情况。结果 观察组DVT的发生率为10.0%，明显低于对照组28.0%的DVT发生率(P<0.05)。与对照组相比，观察组术后3 d促炎因子TNF-α、IL-6和IL-8水平显著下降，且治疗后血液流变学指标红细胞压积、全血黏度和纤维蛋白原显著降低(均P<0.05)。治疗过程中，均未出现严重不良反应，组间不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论 红花注射液联合利伐沙班可以有效预防下肢骨折术后DVT发生，明显降低DVT的发生率，减轻炎性反应并改善血液高凝状态，且不良反应轻微。

红花注射液；利伐沙班；下肢骨折；深静脉血栓；IL-6；血液流变学

下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)是指静脉腔内血液在静脉壁损伤、血流缓慢或高凝状态的病理基础上发生异常凝结的血液回流障碍性疾病，是下肢骨折术后的一种常见并发症，不同程度影响肢体功能。如果不能得到及时正确的治疗，病情进展时可能并发肺栓塞，严重威胁患者生命[1-3]。有研究表明，在不采用针对性预防措施时，骨折部位近端和远端DVT的发生率高达10%～20%和40%～70%，而其中高达1%～5%的患者可能出现肺栓塞[4]。因此，预防下肢DVT形成对骨折术后患者疗效及预后具有重要的临床意义。

目前，预防下肢DVT形成的方案较多，但疗效差异大，尚无统一的标准，其疗效还有待进一步探讨[5]。利伐沙班是一种新型的抗凝药物，能够直接抑制Ⅹa因子发挥强效的抗凝作用[6]。多项Meta分析显示，利伐沙班在骨科手术后DVT治疗中具有确切疗效，能够明显降低DVT发生风险[7]。

中医学认为DVT的形成是由于机体遭受外伤或手术导致气血两伤，气伤则血行不畅，血伤则血淤血凝，因此中医在临床上把活血通络、益气养血，并辅以消肿利湿作为防治DVT的重要原则。红花注射液是从红花中提取的中药制剂，主要通过抑制血小板激活因子介导的血小板聚集而抑制血栓形成，在预防下肢DVT形成具有积极的作用[8]。本研究旨在探讨红花注射液联合利伐沙班预防下肢骨折术后DVT形成的临床效果及对患者血液流变学的影响，以期为下肢骨折术后预防DVT形成的临床相关选药提供一定证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年1月至2014年10月泸州市人民医院收治的下肢骨折术后患者共100例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组(n=50)和观察组(n=50)。纳入标准[9]：所有患者经影像学检查确诊为下肢骨折，并行手术治疗；手术前，均进行彩色多普勒超声检查，确定无DVT形成，符合中医病症诊断疗效标准中的“股肿”标准[10]，症候诊断均为湿热下注症型。排除标准：排除病理学性骨折、血液系统疾病、自身免疫系统疾病、严重心肺、肝肾功能不全等患者。对照组中男29例，女21例，平均年龄(36.3±7.9)岁；骨折部位：股骨近端18例、股骨干14例、股骨平台11例、胫骨7例。观察组中男28例，女22例，平均年龄(36.8±8.3)岁；骨折部位：股骨近端20例、股骨干13例、股骨平台10例、胫骨7例。2组患者性别、年龄、骨折部位等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者给予改善危险因素和机械性预防的常规治疗，包括戒烟戒酒、控制血糖血脂、应用足底静脉泵、穿弹力袜等措施。对照组给予利伐沙班(Bayer Pharma AG，批准文号： H20100464)治疗，给药剂量：手术结束后的8 h即第1次口服10 mg，之后改为10 mg/d。观察组在对照组的基础上联合应用红花注射液(雅安三九药业有限公司，国药准字Z51020674)30 mL+0.9%NaCl 250 mL静滴，1次/天。疗程均为2周。

1.2.2 2组DVT发生率比较：治疗过程中，密切观察，分别于患者术后的7、14、21 d记录DVT发生情况。DVT诊断标准[11]：患肢突然出现肿胀疼痛症状；查体患肢部位肌张力显著增高，腓肠肌局部压痛，Homan征、Luke’s征、Neuhof征均(+)；彩色多普勒超声提示患肢DVT形成征象。

1.2.3 2组促炎因子水平检测：治疗前后检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin 8，IL-8)水平(均采用ELISA法检测，试剂盒均购于上海拜力生物科技有限公司)。

1.2.4 2组血液流变学指标比较：应用自动血液流变学分析仪器检测患者的红细胞压积、全血黏度和纤维蛋白原水平。

1.2.5 2组不良反应统计：对2组患者的不良反应进行统计。

2 结果

2.1 DVT发生率比较 观察组在术后21 d时DVT发生率为10.0%，明显低于对照组28.0%的DVT发生率(P<0.05)。见表1。

表1 2组DVT发生情况比较(n，%)Tab.1 Comparison of DVT occurrence condition between the two groups(n,%)

2.2 2组促炎因子水平比较 术后即刻，2组患者促炎因子TNF-α、IL-6和IL-8水平比较差异无统计学意义。术后3天，2组上述指标均有不同程度下降(P<0.05)。与对照组相比，观察组术后3dTNF-α、IL-6和IL-8水平均显著下降(P<0.05)。见表2。

表2 2组TNF-α、IL-6和IL-8水平比较Tab.

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 血液流变学指标比较 治疗前，2组患者血液流变学指标红细胞压积、全血黏度和纤维蛋白原比较差异无统计学意义。治疗后，2组患者上述指标均有不同程度下降(P<0.05)，与对照组相比，观察组治疗后红细胞压积、全血黏度和纤维蛋白原显著下降(P<0.05)。见表3。

表3 2组红细胞压积、全血黏度和纤维蛋白原水平比较±s)Tab.3 Comparison of red blood cell volume, whole blood viscosity and fibrinogen level between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 不良反应发生情况 对照组7例(14.0%)发生不良反应，其中恶心4例，一过性转氨酶升高1例，头痛2例；观察组8例(16.0%)发生不良反应，包括恶心4例，一过性转氨酶升高1例，头痛3例。2组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.08，P=0.78)。治疗过程中，未出现其他严重不良反应。

3 讨论

下肢骨折手术患者由于血管神经损伤、长期制动导致的静脉血流缓慢、血流高凝状态等多种原因容易发生DVT，临床上常表现为患侧肢体肿胀、疼痛，后期还会发生慢性静脉功能不全，明显影响肢体功能，严重者甚至并发肺栓塞，危及生命[12-14]。因此，寻找有效预防下肢骨折术后DVT形成的治疗方案对患者预后至关重要。

利伐沙班是一种口服抗凝药物，能够直接抑制Ⅹa因子，中断内、外源性凝血途径而抑制凝血酶生成和血栓形成，具有高度特异性，且起效快、疗效稳定持久，不良反应少，在静脉血栓治疗中具有良好的疗效[15-16]。中医理论认为，深静脉血栓属中医学的“肿胀” 、“脉痹” 、“血疲”等范畴，为血瘀证疾病，预防主要以活血通络为主。红花注射液具有活血通经、祛瘀止痛的功效，现代医学研究则表明，红花注射液在体内能够抑制血小板激活因子介导的血小板聚集而发挥抑制血栓形成的作用[17]。另外，体外研究显示[18]，该药物对小鼠的血凝快具有很好的溶解作用。然而，目前红花注射液联合利伐沙班预防下肢DVT形成的研究报道较少。本研究中，单用利伐沙班预防治疗时，术后DVT发生率为28.0%，而联合应用红花注射液后，其DVT发生率降至10.0%(P<0.05)，且不良反应轻微，表明该联合方案可以通过不同作用机制而共同发挥抑制血栓形成作用，从而更有效减少下肢骨折术后DVT发生。

越来越多的研究显示[19-20]，炎性反应与DVT形成密切相关，促炎因子可以抑制机体纤溶过程及血栓调节素，对DVT形成起着触发和增强作用。其中，TNF-α是由单核巨噬细胞分泌的一种重要促炎因子，可以抑制具有抗凝血酶作用的蛋白C的活化，从而促进血栓形成[21]。而IL-6是一种具有多种生物活性的炎性因子，可以通过提高血小板对凝血酶的应答而促进血栓形成[22]。此外，有研究认为[23]，IL-8是诱发DVT形成的一个独立危险因素，其水平的升高提示DVT形成的风险增加。因此，减轻炎性反应，降低相关促炎因子水平是预防下肢骨折术后DVT形成的一个重要环节。张焕鑫[24]等研究显示，红花注射液可以抑制急性冠脉综合征患者的炎性反应，显著降低机体TNF-α、IL-6等促炎因子水平。而红花注射液对下肢骨折术后患者促炎因子影响的研究甚少。本研究中，红花注射液联合利伐沙班治疗组患者的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8水平下降更显著(P<0.05)，结果表明红花注射液可以有效减轻炎性反应，从而降低DVT形成风险。

血液流变学改变在DVT形成过程中发挥重要作用，血液高凝状态能够反映凝血活性的增强及其他促进血栓形成因素的异常，改善血液高凝状态可以有效减少DVT发生[25]。徐建国[26]等研究发现，利伐沙班可以积极改善肝移植后血液流变学改变。而红花注射液降低血液黏稠度，改善微循环的作用早已得到证实[17]。本研究中，红花注射液联合利伐沙班治疗能够显著改善患者的血液高凝状态，这可能是该联合方案降低DVT发生率的一个作用机制。

综上所述，红花注射液联合利伐沙班治疗可以有效预防下肢骨折术后DVT发生，降低DVT发生率，减轻炎性反应和血液高凝状态，临床上值得进一步研究。

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(编校：谭玲)

Clinical effect of honghua injection on hemorrheology in the prevention of deep venous thrombosis after operation of lower limb fracture

YANG Ya-yong1Δ, MOU Jing2, JIN Hui3

(1.Department of Pharmacy, People’s Hospital of Luzhou, Luzhou 646000, China; 2.Department of Rehabilitation Medicine, People’s Hospital of Luzhou, Luzhou 646000, China; 3.Kunming Medical University, Kunming 650500, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of honghua injection on hemorrheology in the prevention of deep venous thrombosis (DVT) after operation of lower limbs fractures.Methods100 cases with operation of lower limb fracture meeting the inclusion critera were randomly divided into two groups equally. Besides conventional treatment, the control group was treated with rivaroxaban, while the observation group was treated with honghua injection and rivaroxaban. The incidence of DVT, pro-inflammatory factors, hemorheology indices and adverse reactions were observed and compared.ResultsThe observation group had a total DVT incidence of 10.0%, which was statistically lower than that of 28.0% in the control group(P<0.05).Three days after the operation, pro-inflammatory factors of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the observation group was respectively statistically lower than that in the control group(P<0.05). As to hemorheology indices, in comparison with the control group, hematocrit, whole blood viscosity and fibrinogen in the observation group were statistically lower (P<0.05). During the treatment, there were no case of severe adverse reactions, and the incidence of adverse reactions in the two groups were statistically same.ConclusionTreatment of honghua injection in combination with rivaroxaban in the prevention of DVT is reliable, which could significantly reduce the incidence of DVT, alleviate inflammatory reaction and improve blood hypercoagulable state with minor adverse reactions.

honghua injecton; rivaroxaban; lower limb fracture; deep venous thrombosis; IL-6; hemorrheology

国家自然科学基金项目(30960377)

杨亚勇，通信作者，男，主管药师，研究方向: 深静脉血栓的药物治疗，E-mail：wuxl197704@163.com。

R259

A

1005-1678(2015)12-0064-04