重组人生长激素对特发性矮小患儿症血清胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋白3水平的影响

干冬梅，石小军

(1.宁波市妇女儿童医院 儿5科，浙江 宁波 315000；2.宁波市第二医院 肝病科，浙江 宁波 315000)



重组人生长激素对特发性矮小患儿症血清胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋白3水平的影响

干冬梅1Δ，石小军2

(1.宁波市妇女儿童医院 儿5科，浙江 宁波 315000；2.宁波市第二医院 肝病科，浙江 宁波 315000)

目的 探讨重组人生长激素对特发性矮小症患儿血清胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)与胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平的影响。方法 收集宁波市妇女儿童医院儿5科收治的特发性矮小症患儿48例，随机分为对照组和实验组，每组各24例，对照组患儿给予营养治疗，实验组在对照组基础上给予重组人生长激素治疗，均治疗12个月。治疗结束后，对所有患儿的血清胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3水平及身高进行检测。结果 与对照组治疗后比较，实验组患儿的血清IGF-1水平较高(P<0.05)；实验组患儿的血清IGFBP-3水平较高(P<0.05)；实验组患儿的身高较高(P<0.05)。结论 重组人生长激素能够显著提高特发性矮小症患儿血清IGF-1、IGFBP-3水平，促进患儿生长，对临床有指导意义。

重组人生长激素；特发性矮小症；胰岛素样生长因子1；胰岛素样生长因子结合蛋白3

特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)是指生长激素水平正常，不伴有潜在病理状态的身材矮小，是导致儿童期身材矮小的常见原因，占矮小儿童的60%～80%[1]。目前，全球有将近2%的儿童患有矮小症，而我国约有3900万矮小人口，矮小症的发病率为男性 4.87%，女性4.19%[2]，并且发病率有逐年上升的趋势。我国需要治疗的矮小患儿约为700万，而接受治疗的仅为3万名左右，矮小身材儿童存在有不同程度的认知发育、个性、自尊心、自信心及社交能力等方面的问题[3]，对患儿的未来发展产生消极的影响。因此，及时诊断及合理有效的治疗方法尤为重要。对于ISS的治疗，目前临床上主要采用营养支持、运动疗法、药物治疗等方式，其中药物治疗是最有效的治疗方式。重组人生长激素是ISS临床治疗常用的药物，具有较强的促进蛋白质合成、调节内分泌系统、促进肌肉及骨骼生长的作用，有研究显示，该激素不仅可以改善患儿的生长速度，而且不会导致儿童的青春期发育和骨成熟的提前[4]，在国内外ISS的治疗中应用逐渐增多。因此，本研究通过观察治疗前后患儿血清胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋白3水平及身高的变化，探讨重组人生长激素对ISS患儿的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集宁波市妇女儿童医院儿5科2013年12月～2014年10月的确诊为特发性矮小症的患儿48例，随机分为实验组和对照组。实验组患儿24例，男性14例，女性10例，年龄6-13岁，平均年龄(8.3±1.8)岁；年龄6～12岁，平均年龄(8.5±1.7)岁；平均身高(109.6±12.3)cm，平均骨龄(9.8±1.6)岁。对照组患儿24例，男性13例，年龄7～2岁，平均年龄(8.1±1.7)岁；女性11例，年龄6～13岁，平均年龄(8.4±1.9)岁；平均身高(110.2±11.9)cm，平均骨龄(9.7±1.8)岁。2组患儿的性别组成、年龄分布、身高、骨龄等一般资料比较差异无统计学意义。诊断及排除标准：诊断依据2007年栾斌主编的郑州大学出版社出版的《儿科学(第二版)》关于特发性矮小症的诊断标准[5]，并经实验室及影像学检查确诊；排除标准：①合并染色体异常、先天性畸形、宫内发育迟缓的患儿；②继发于垂体病变、甲状腺功能下降、骨骼发育异常的矮小症；③合并特纳(turner)综合征；④合并严重的肝、肾功能异常等；⑤合并性早熟；⑥临床资料不完整的患儿。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组患儿给予营养治疗，制订合理的饮食方案，补充适量的钙质、维生素以及微量元素；实验组患儿在对照组治疗的基础上给予注射用重组人生长激素(赛增，国药准字S20050025，长春金赛药业有限责任公司)0.15 IU/(kg·d)，1次/天，睡前半小时皮下注射。2组患儿均治疗12个月。

1.2.2 血清指标采集：治疗前后，所有研究对象均采集空腹12 h后静脉血5 mL，通过离心机分离血清，采用临床检验科贝克曼库尔特UniCel DxI800全自动化学发光免疫分析仪，严格按照试剂盒(购自上海科端生物技术有限公司)说明书进行操作，通过化学发光法测定血清中胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)水平。

1.2.3 临床疗效评价：治疗前后，对所有患儿的身高进行测量，比较2组患儿身高的变化情况。

2 结果

2.1 治疗前后2组患儿血清IGF-1水平比较 治疗后2组患儿的血清IGF-1水平与治疗前比较均明显升高(P<0.05)；与对照组比较，实验组患儿的血清IGF-1水平明显较低(P<0.05)。见表1。

组别 例数时间IGF-1(ng/mL)对照组24治疗前97.84±12.539治疗后395.72±50.38*实验组24治疗前97.39±11.95治疗后241.54±31.24#*

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患儿血清IGFBP-3水平比较 治疗后2组患儿的血清IGFBP-3水平与治疗前比较均明显升高(P<0.05)；与对照组治疗后比较，实验组患儿的血清IGFBP-3水平明显较高(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患儿血清IGFBP-3水平比较Tab.2 Comparison of serum IGFBP-3 levels between wo groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患儿身高比较 治疗后实验组患儿的身高与治疗前比较升高(P<0.05)；与对照组治疗后比较，实验组患儿的身高明显较高(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患儿身高比较±s)Tab.3 Comparison of height between two groups pre-and ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

近年来，虽然我国人们的生活水平不断提高，但是小儿矮小症的发病率不断上升，给患儿及家庭带来痛苦。小儿矮小症的发生与生长激素缺乏症、生长激素神经分泌障碍、甲状腺功能减退、宫内发育迟缓、特发性矮小、性早熟、营养缺乏等危险因素有关[6]，其中ISS是最常见的矮小类型。ISS发生的原因尚不明确，患儿除了身高处于同种族、同年龄、同性别健康儿童生长曲线第3百分位数或一2个标准差(SD)以下[7]之外，无其他异常，容易被忽视而失去治疗时机，对患儿的心理健康以及未来发展造成影响。生长激素是由腺垂体细胞分泌的一种蛋白质，正常情况下呈脉冲式分泌，具有促进细胞生长增殖、促进蛋白质合成代谢、促进骨细胞增殖、骨骼生长，对于矮小患儿的生长具有很强的促进效应。重组人生长激素是一种由191个氨基酸残基或N端有一甲硫氨酸的192个氨基酸残基组成的蛋白，能够发挥与生长激素相同的作用，主要应用于生长激素缺乏相关疾病的治疗。虽然ISS患儿的生长激素水平与同龄儿童无明显差异，但是，2003年美国FDA批准了重组人生长激素治疗ISS患儿[8]，而且有研究认为，适量重组人生长激素可以改善ISS儿童的最终成人身高[9]，这可能与其影响IGF-1及IGFBP-3的功能有关。所以，本研究通过对患儿治疗前后血清IGF-1、IGFBP-3水平及患儿身高的变化，探讨重组人生长激素对ISS患儿的治疗效果及作用机理。

本研究结果发现，实验组患儿的血清IGF-1水平与对照组比较明显升高(P<0.05)，证实了重组人生长激素能够通过促进血清IGF-1水平的升高来促进患儿生长。IGF-1是一种单链多肽，由含有70个氨基酸的碱性肽组成，主要由肝脏细胞分泌，能够促进生长与分化，对于机体的生长具有很重要的调节作用。IGF-1与生长激素水平关系密切，IGF-1的合成与分泌生长激素水平的调节，而IGF-1的水平又能形成负反馈，调节垂体分泌生长激素。生长激素生理作用的发挥也离不开IGF-1，正常情况下，生长激素通过刺激IGF-1的产生作为生长素介质，来发挥促进骨骼生长、调节机体代谢、促进蛋白质合成的作用。曾有报道认为，血清IGF-1可以作为判断和预测生长激素对未青春发育ISS儿童疗效的指标[10]。

IGFBP-3是胰岛素样生长因子结合蛋白家族的一员，其在血清中含量最多，属于大分子糖蛋白，特异性地与IGF-1具有高度亲和力。IGFBP-3能够与血清中IGF-1结合，延长IGF-1的半衰期，同时影响IGF-1的转运及与受体的结合，通过调节IGF-1在血液中的逸出、稳定IGF-1浓度、协助IGF-1定位、影响IGF-1与受体的结合，来发挥促进生长的作用。有研究表明，血清IGF-1和IGFBP-3可以作为判断和预测ISS儿童疗效的指标[11]。本研究结果显示，实验组患儿的血清IGFBP-3水平与对照组比较明显升高(P<0.05)，表明重组人生长激素能够通过促进血清IGFBP-3水平的升高来增强治疗效果。因此，临床疗效评价结果显示，治疗后实验组患儿的身高与对照组比较明显较高(P<0.05)。

本实验通过48例特发性矮小症患儿血清IGF-1、IGFBP-3水平及患儿身高的检测结果进行分析，证实了重组人生长激素能够显著提高特发性矮小症患儿血清IGF-1、IGFBP-3水平，促进患儿生长，对临床有指导意义。下一步研究将进行分子机制方面研究，为本实验所反映的现象做出进一步论证和分析。

[1] 梁萃.特发性矮小症50例临床分析[D].沈阳：中国医科大学，2013.

[2] 杨晔. 中西医结合治疗矮小症的进展及生长激素的安全性研究[D].北京：北京中医药大学， 2012.

[3] 邱菊.矮身材儿童血清中金属元素的临床分析及意义[D].石家庄：河北医科大学，2010.

[4] 何毅，钟燕，赵莎，等.重组人生长激素对不同青春期特发性矮小症疗效研究[J].医学综述，2011，17(22)：3484-3486.

[5] 栾斌.儿科学(第二版)[M].郑州：郑州大学出版社，2007.337.

[6] 林雪霞.200例儿童矮小症病因分析[J].黑龙江医学，2015，39(6)：629-630，631.

[7] 郑亿，吴春燕，姜春岩，等.rhGH治疗青春前期ISS骨代谢指标分析及干预措施[J].齐齐哈尔医学院学报，2014，35(2)：166-168.

[8] 罗佳美，何玉清，刘敏,等.重组人生长激素治疗青春后期特发性矮小的疗效观察[J].中国当代儿科杂志，2014，16(2)：208-210..

[9] 侯小霞，娄丹，乔召华，等.生长激素治疗儿童特发性矮身材的促生长疗效与血清IGF-1、IGFBP-3关系研究[J].中国实用医药，2015，10(23)：1-2，3.

[10] 张宇，李温慈，应克伟，等.IGF-1与IGFBP-3在未青春发育特发性矮小儿童生长激素治疗中的意义[J].中国现代医生，2013，51(33)：50-52.

[11] 杨立础，谢志明，张宇，等.特发性矮小症儿童rhGH治疗第八天血清中IGF-1和IGFBP-3变化与疗效关系的研究[J].海峡药学，2014，26(7)：172-175.

(编校：王冬梅)

Effect of recombinant human growth hormone on serum levels of insulin like growth factor 1 and insulin-like growth factor binding protein 3 in children with idiopathic short stature

GAN Dong-mei1Δ, SHI Xiao-jun2

(1. The Fifth Department of Pediatrics, Ningbo Women & Children’s Hospital, Ningbo 315000, China; 2.Department of Hepatology, Ningbo No.2 Hospital, Ningbo 315000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of recombinant human growth hormone on serum levels of insulin like growth factor 1(IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 3(IGFBP-3)in children with short stature.Methods48 children were diagnosed with idiopathic short stature were collected. All children were randomly divided into control group and experimental group,24 cases in each group. Children in control group received nutritional therapy, children in experimental group were given recombinant human growth hormone on the basis of control group treatment, both group were treated for 12 month.After the treatment, the serum levels of IGF-1,IGFBP-3 and the height were detected in all children.ResultsCompared with control group post-treatment,,the serum level of IGF-1 was higher in experimental group (P<0.05);the serum level of IGFBP-3 was higher in experimental group (P<0.05);the height was higher in experimental group (P<0.05).ConclusionRecombinant human growth hormone can significantly increase the serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 in children with idiopathic short stature, promote children growth, and have a guiding significance for clinical.

recombinant human growth hormone; idiopathic short stature; insulin like growth factor 1; insulin-like growth factor binding protein-3

干冬梅，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：儿科内分泌，E-mail：ningbogandm@163.com。

R725.8

A

1005-1678(2015)12-0051-03