重组人血管内皮抑制素联合血管介入治疗难治性晚期肺癌的临床研究

杨剑　卢伟　蒋富强　张嘉诚　解鹏　张哲　杨超　马军朋

[摘 要] 目的：评价动脉内灌注重组人血管内皮抑制素联合支气管动脉介入化疗栓塞治疗临床难治性晚期肺癌的有效性和安全性。方法：临床放化疗失败的44例晚期肺癌患者随机分为治疗组和对照组。对照组22例仅接受常规介入化疗栓塞治疗，治疗组22例患者除接受常规介入化疗栓塞外，术中化疗药物灌注加用重组人血管内皮抑制素治疗。治疗每2周期后评价疗效和生活质量，每周期后评价毒副反应。结果：对照组客观有效率为31.8%，疾病控制率为86.3%；治疗组客观有效率为59.1%，疾病控制率为95.4%。治疗组客观有效率高于对照组，两组间差异有统计学意义。对照组和治疗组生活质量改善率分别为45.5%和68.2%，两组改善率比较差异无统计学意义。无严重介入栓塞并发症发生，化疗相关毒副反应常见血液学毒性和消化道反应，血液学毒性以白细胞和血小板减少为主，两组毒副反应发生比较，差异无统计学意义。结论：重组人血管内皮抑制素联合血管介入化疗栓塞能提高难治性晚期肺癌客观有效率，且不增加化疗毒副反应，具有重要的临床价值。

[关键词] 重组人血管内皮抑制素；晚期肺癌；介入治疗；疗效

中图分类号：R734 文献标识码： A 文章编号：2095-5200（2015）03-027-03

肺癌是全球最常见恶性肿瘤，在我国已确诊的肺癌患者中，手术切除率不高，全身静脉化疗和局部放射治疗是传统治疗方法。但治疗有效率有限。近年来，多种微创治疗手段，如介入灌注化疗、射频消融、微波凝固和抗肿瘤血管生成靶向治疗等多种治疗方法均已成为肿瘤新的治疗模式和研究热点[1-3]。重组人血管内皮抑制素（recombinant human endostatin/endostar， 商品名：恩度）是我国自主创新研发的抑制肿瘤新生血管生成的重要药物。本研究尝试性探讨恩度术中动脉灌注联合介入化疗栓塞以治疗临床难治性晚期肺癌，观察是否存在协同效应及其安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2013年6月至2014年6月，解放军海军总医院介入医学科收治的病理诊断明确的常规放化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者共44例，男性30例，女性14例，鳞癌29例，腺癌15例，合并恶性胸腔积液5例，肿瘤分期IIIB期8例，IV期36例，既往均接受过多种方案联合化疗和胸部放疗，但胸部病灶对放化疗无反应、病情仍进展。年龄49～78岁，中位数为62岁。均具有影像学检查可测量的客观病灶，血常规、肝肾及心脏功能基本正常，预期生存期均≥3个月，均已签署介入治疗和恩度治疗知情同意书。44例患者随机分为两组：对照组22例仅接受常规介入化疗栓塞治疗；治疗组22例患者除接受常规介入化疗栓塞外，术中化疗药物灌注加用重组人血管内皮抑制素治疗。两组患者在年龄、性别、病理分型和KPS评分等方面具有可比性，无明显统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方案

44例患者均接受常规支气管动脉介入化疗栓塞治疗，主要治疗方法如下：改良Seldinger技术穿刺股动脉，Cobra导管或Simmon I导管选择性插管至支气管动脉，DSA造影明确肿瘤染色及血供，2.7F微导管超选择至支气管动脉主干远端，经微导管缓慢灌注化疗药物，灌注化疗后予适量聚乙烯醇（PVA）颗粒栓塞供血动脉，常规寻找肋间动脉、内乳动脉等可能异常供血动脉，如存在血供术中一并予以化疗栓塞。动脉内化疗方案为TP方案：紫杉醇脂质体120～150mg+顺铂60～80mg。

治疗组除常规介入化疗栓塞外，尚加用动脉灌注重组人血管内皮抑制素治疗，具体治疗细节如下：每次介入术中常规动脉化疗前均经导管经支气管动脉途径缓慢灌注重组人血管内皮抑制素注射液（商品名：恩度，山东烟台先声药业，国药准字S20050088），每次介入术中动脉灌注剂量为30mg，生理盐水50mL稀释。

对照组和治疗组术前用药均包括抗过敏预处理（异丙嗪、地塞米松）、格拉斯琼止吐；术后均接受3天水化、5～7天对症支持治疗。

1.3 疗效观察

全部患者均至少完成2周期介入化疗，28天为1周期，第2周期后2周评估疗效。

疗效评估主要包括近期疗效评价和生活质量评价。以WHO RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标[4]准评价近期疗效：完全缓解 （CR）：可见病灶消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：目标病灶最长径总和至少减少30%；疾病进展（PD）：目标病灶长径总和至少增加 20%或出现新病灶；疾病稳定（SD）：病灶变化介于PR和PD之间。客观有效率（RR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。以Karnofsky体力状况评分（KPS）变化作为生活质量（QOL）评价标准[5]：治疗后KPS 评分增加≥10 分为生活质量改善，评分变化增减<10 分为生活质量稳定，评分减少≥10 分为生活质量下降。毒副反应评价根据世界卫生组织抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准判定，分0～IV度。

1.4 统计学处理

所有数据采用 SPSS 13.0统计软件处理，计数资料的比较采用χ2 或Fisher精确概率法检验，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

本研究全部患者均能顺利完成至少2周期的恩度联合介入的治疗方案。两组近期疗效分析结果如下：对照组客观有效率为31.8%，疾病控制率为86.3%；治疗组客观有效率为63.6%，疾病控制率为95.4%。治疗组客观有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表1。

2.2 生活质量评价

对照组生活质量改善10例、稳定12例、下降2例，改善率为45.5%（10/22）；治疗组生活质量改善15例、稳定6例，下降1例，改善率为68.2%（15/22）。两组改善率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 毒副反应评价

所有患者均能良好耐受2周期恩度联合介入的治疗方案，术后患者均有不同程度短暂性胸闷，主要与介入栓塞致胸壁一过性缺血有关，对症处理均短期内缓解。无皮肤坏死、截瘫等严重介入栓塞并发症发生，化疗相关毒副反应常见血液学毒性和消化道反应，包括白细胞下降6例（6/44，13.6%），血小板下降4例（4/44，9.1%），食欲下降、恶心呕吐、腹泻等消化道反应9例（9/44，20.5%），肝功变化2例（2/44，4.5%），心电图异常1例（2/44，4.5%），无IV度毒副反应，两组毒副反应发生比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

近年，环境污染导致肺癌的发病率和死亡率迅速上升，肺癌已占据常见恶心肿瘤的首位。但肺癌的治疗效果仍不尽理想，肺癌手术切除率低，而中晚期肺癌目前多选择全身静脉化疗为主，辅以胸部放疗的的综合治疗，然而由于肿瘤细胞的基因突变致多耐药性和部分肺癌细胞对放疗不敏感等问题，常导致临床治疗失败，总体治疗效果差。

支气管动脉介入化疗栓塞是治疗肺癌一种有效的微创治疗方法，作用机理主要包括：1）化疗药物经传统的静脉用药途径转为肿瘤供血动脉直接灌注，局部癌灶浸润在高浓度化疗药物中，从而提高化疗药物对抗肿瘤的效果且降低全身药物副作用；2）阻断上流肺癌供应血管达到癌灶去血管化，失去血液营养而进一步遏制肿瘤生长。高中度等[5]采用介入灌注化疗共治疗264例中晚期肺癌患者，总体有效率68.9%，疾病控制率为93.2%。纳入本研究的肺癌患者均为临床难治性晚期肺癌，对多种联合化疗方案和胸部放疗已无效，接受常规的介入化疗栓塞后客观有效率为31.8%，疾病控制率为86.3%，表明动脉介入化疗栓塞对于放化疗耐受的肺癌病灶仍具有相当良好的临床效果，可遏制肿瘤局部进展，延缓病情发展。

Folkman教授[6]提出肿瘤细胞生长依赖于新生血管生成观点后，抑制血管生成已成为控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法。恩度是我国自主研发的一种新型重组人血管内皮抑制素，可选择性作用于微血管内皮细胞，发挥抗增殖、抗迁徙和促进凋亡作用，通过阻断肿瘤新生血管生成抑制肿瘤生长[7]。尽管单用抗血管生成药物疗效并不明显，但是恩度联合放疗或化疗已显示出明显的协同效应，具有明显的临床效果[8-9]。国内学者王金万等组织多中心临床研究发现，恩度与NP 等方案联合应用治疗晚期NSCLC，均显著改善客观有效率、中位疾病进展时间和生活质量，且并未明显增加化疗的毒副反应[10]。

我们设想在介入化疗栓塞阻断肺癌血供同时联合恩度抑制肿瘤血管生成，最大化的祛除肿瘤血管生成，以提高临床治疗放化疗失败肺癌的治疗反应率，提高临床疗效。我们研究结果显示加用恩度术中动脉灌注后治疗组的客观有效率显著高于对照组（63.6% vs 31.8%，P<0.05），生活质量改善率亦相应提高（68.2% vs 45.5%，P>0.05），初步表明单次动脉灌注恩度可提高介入治疗反应率，疗效肯定，而化疗毒副反应在可接受范围内，明显改善患者的生存质量。值得关注的是，临床上恩度联合介入化疗栓塞的最佳方案设计（动脉化疗前或后）、恩度用药方法（动脉或静脉途径，15mg或30mg，单次灌注或持续灌注）等具体细节仍有待探索研究。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合血管介入化疗栓塞能提高难治性晚期肺癌的客观有效率，且不增加化疗毒副反应，具有重要的临床价值，值得在临床进一步研究。

参 考 文 献

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