NLRP3参与PGE2诱导的宫颈癌发生

许燕 慕博华 吴曼琳 刘银银 李颖 冯婉婉 王小涵

摘 要：宮颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，其中80%确诊时已是浸润癌。炎症是机体细胞受到多因素刺激后产生的局部或全身性应答反应。目前对炎症-肿瘤相互影响的研究成为人类恶性肿瘤研究中不可忽视的重要环节。文章就炎症小体NLRP3参与了PGE2诱导的宫颈癌发生的机制研究做一综述。

关键词：NLRP3 PGE2 宫颈癌

中图分类号：R737 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）04（c）-0214-02

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，其中80%确诊时已是浸润癌。近年来，随着对宫颈癌普查普治工作的开展，世界范围内宫颈癌发病率及死亡率有所下降，但年轻人群中宫颈癌的发病率却呈明显上升趋势且临床预后差。宫颈癌的临床预后不理想，究其原因，是目前对宫颈癌发生发展的机制仍不甚明了，对部分患者仍无有效的治疗办法。针对宫颈癌发生发展的机制，我们做如下的探讨：

对宫颈癌发生发展因素的研究，尤其是从分子水平对其研究，对探讨宫颈癌的早期防治具有极其重要的临床意义。

一、炎症是机体细胞受到多因素刺激后产生的局部或全身性应答反应，也是机体针对肿瘤免疫应答和损伤修复的重要机制。然而，诸多证据表明，炎症细胞及其细胞因子在肿瘤生长、进展和免疫逃逸等方面的促进作用远大于其本身的抗肿瘤效应，因此，对炎症-肿瘤相互影响的研究是人类恶性肿瘤研究中不可忽视的重要环节[1]。炎症反应所涉及的任何一个免疫调控环节失调均能引起炎症慢性化，而炎症持续性存在将形成突变、引起细胞恶性转化，由此可能是导致肿瘤发生、发展的关键因素[2]。

在炎症过程中，众多信号转导通路参与了炎症-肿瘤发生过程。不同的信号通路通过激发炎症介质（如细胞因子、氮氧活性产物、前列腺素和生长因子等）引起DNA突变，导致相应细胞信号转导通路功能紊乱，组织细胞转化，引起肿瘤发生，如NF-kB可有效上调肿瘤增殖引起多种肿瘤的发生[3]。同样，有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）在炎症-肿瘤过程中的作用也已证实[4]，当炎症因子与细胞表面受体结合后，通过MAPK通路的信号转导，可在肿瘤细胞增殖、抗凋亡、血管发生和转移能力等方面起到明显促进作用。

近年来，炎症-肿瘤的相关研究也已成为肿瘤学研究重点，流行病学已证实至少25%的人类恶性肿瘤与炎症和慢性感染有关，长期慢性炎症导致肿瘤的发生与多种因素有关，包括炎症细胞因子IL-1β和IL-18等。研究发现，IL-18水平升高与卵巢癌、头面部鳞状细胞癌、乳腺癌等各种肿瘤密切相关[5]。Colotta等也发现，促炎因子如IL-1β和IL-6被视为炎症诱发导致肿瘤的关键调节因子，在肿瘤的形成过程中同样发挥重要作用[6]。

二、IL-1β和IL-18主要来源是通过炎症小体的激活。炎症小体是一种细胞内大分子量的多蛋白复合体，能够激活炎性半胱天冬酶-1（Caspase-1），促进IL-1β、I L-18等促炎因子的加工和成熟，进而发挥生物学效应。核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体蛋白3（NLRP3）是最具有代表性的炎症小体。NLRP3炎症复合体由NLRP3、接头蛋白ASC及受体蛋白caspase-1构成[7]，能被一系列不同的内源性和外源性因素所刺激。NLRP3炎症小体在多种肿瘤发生发展中都发挥重要作用，如黑色素瘤、鼻咽癌、皮肤癌、结肠癌等[8]。

在钾内流、活性氧（ROS）增多或溶酶体及吞噬体破裂释放组织蛋白酶B等因素作用下，NLRP3炎性体募集组装发生，Caspase-1被激活，使IL-1β和IL-18由前体加工成为有生物活性的IL-1β和IL-18，参与多种疾病的发生发展。近年来通过研究发现，由于线粒体功能障碍引起细胞内活性氧（ROS）水平增加，导致NLRP3炎症小体的激活越来越受到人们的关注。恶性肿瘤细胞为了适应其快速增殖的生存状态，其代谢特点发生了改变，常表现在氧化磷酸化水平异常，ROS产生会增多[9-10]。

三、PGE2是环加氧酶（cyclooxygenases，cox）COX-2作用于花生四烯酸后的主要产物之一，广泛存在于人类、哺乳动物组织和体液中的一种重要的炎性介质，可促进肿瘤细胞的分化、生长和血管生成。研究表明，在多种人类肿瘤细胞中COX-2高表达，而且肿瘤细胞的分化、生长和血管生成也与COX-2产生的高水平PGE2密切相关；COX-2的基因敲除或应用COX-2选择性抑制剂可抑制实验动物肿瘤的发生和肿瘤细胞的生长[11]。

PGE2主要是通过与G蛋白偶联的EP受体结合后激活相应的信号转导通路发挥生物学功能。而Dai等研究也发现，COX-2及其催化产物PGE2在正常宫颈组织呈低水平表达，而在宫颈慢性炎症，CIN及宫颈癌组织中表达明显增高[12]。该研究表明PGE2在宫颈癌发生发展过程中发挥着重要作用。

PGE2作为一种重要的炎性介质，参与了炎症-肿瘤发生的过程，且在宫颈癌发生过程中发挥了重要作用。通过以上的讨论可以说明NLRP3参与了PGE2诱导的宫颈癌发生，这对于找到有效预防和治疗宫颈癌具有十分重要的意义。

参考文献

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