心功能不全对糖尿病合并肾功能不全患者发生对比剂所致急性肾功能损害的影响

李晶，李毅，王效增，徐凯，邓捷，韩雅玲

·临床研究·

心功能不全对糖尿病合并肾功能不全患者发生对比剂所致急性肾功能损害的影响

李晶，李毅，王效增，徐凯，邓捷，韩雅玲

目的探讨心功能不全对糖尿病合并肾功能不全患者行冠脉介入诊治术后发生对比剂所致急性肾功能损害(CIAKI)的影响。方法纳入2008年12月－2011年10月全国53家中心的2型糖尿病(T2DM)合并慢性肾脏病(CKD)2、3期患者2998例，其中心功能正常患者2533例，合并心功能不全患者465例。监测两组患者人口学特征、术前肾功能及术后发生CIAKI的情况。结果两组术前年龄、性别、高危因素等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。心功能正常组有70例患者术后72h内Scr较基线升高≥44.2μmol/L(0.5mg/dl)或Scr较基线升高≥25%，CIAKI发生率为2.8%，而心功能不全组有22例发生CIAKI，发生率为4.7%，明显高于心功能正常组，差异有统计学意义(P=0.03)。介入诊治术后30d随访发现，两组全因死亡差异无统计学意义(P=0.23)。多因素分析显示，瑞舒伐他汀是CIAKI发生的保护因素，急性冠脉综合征、心功能不全、贫血、肾功能不全是CIAKI发生的危险因素。结论冠脉介入诊治术前合并心功能不全患者术后发生CIAKI的风险高于心功能正常患者。术前充分评估高危患者的心功能并给予有效治疗，待心功能改善后再行冠脉介入治疗可减少CIAKI的发生。

心力衰竭；糖尿病；急性肾损伤；造影剂

对比剂所致急性肾功能损害(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)是指血管内应用含碘对比剂(contrast medium，CM)后出现的急性肾功能损害[1-3]。随着心脏介入诊治技术的普及，CIAKI在临床上逐渐增多，目前已成为介入诊治术后的第三大并发症[4-6]。一旦发生CIAKI，不仅增加了患者肾衰竭和死亡的风险[7-8]，而且患者的住院时间显著延长，增加了经济负担[9]。因此如何防治CIAKI已受到临床医生的普遍关注[10-11]，早期识别高危患者并寻找有效的预防手段是研究的重点。目前公认的CIAKI危险因素包括：肾功能不全、糖尿病、对比剂因素、高龄、心功能不全、血容量不足、肾毒性药物、血流动力学不稳定、贫血、心肌梗死、肝病、严重感染、创伤等[12-14]。CIAKI在普通人群中的发病率为0.6%～2.3%，而同时存在多个危险因素时发生率可高达70%。本研究主要观察2型糖尿病(T2DM)合并慢性肾脏病(CKD)2、3期患者冠脉介入诊治术前合并心功能不全时术后发生对比剂肾病的相关情况。

1 资料与方法

1.1 研究类型 分析T2DM合并轻中度肾功能不全及心功能不全患者对比剂肾病的发生情况[12]，美国国立健康研究所(NIH)研究注册号NCT00786136，由沈阳军区总医院心血管内科韩雅玲教授设计并牵头，于2008年12月－2011年10月入选国内53家中心行冠脉造影或外周血管造影以及介入治疗的T2DM合并轻中度肾功能不全患者2998例。本研究为TRACK-D研究的子课题。

1.2 研究对象 纳入TRACK-D研究中的T2DM合并CKD 2、3期患者2998例，分为心功能正常组2533例[纽约心脏病协会心功能(New York Heart Association，NYHA)分级1级]，心功能不全组465例(NYHA 2-3级)。

1.3 研究方案及实施 本研究分析人群与TRACK-D研究人群一致，TRACK-D研究经沈阳军区总医院伦理委员会同意，是一项前瞻性、随机、对照、多中心协作的临床试验。遵循GCP标准，所有患者参与研究前均签署书面知情同意书。诊断性造影及介入治疗均按标准方法进行，对术式及手术时间不做限制。所有患者行诊断性造影及介入治疗术中，均选用等渗对比剂碘克沙醇(商品名：威视派克，100ml/瓶，通用电气药业上海有限公司，2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA联合更新PCI指南对CKD患者作为ⅠA类推荐)。由临床医生根据患者病情评估结果自行决定是否进行水化，如实施水化，则按下列方案进行：术前3～12h至术后6～24h以1.0～1.5ml/(kg·h)的速度静脉内给予生理盐水进行水化。入选标准：①年龄18～75岁；②拟行冠脉或外周血管介入诊治，包括冠脉造影、左心室造影或外周血管造影，或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和外周血管介入治疗；③T2DM；④CKD 2期[eGFR：60～89ml/(min·1.73m2)]；⑤至少14d内未用他汀类药物、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等药物；⑥所有患者接受介入诊治术前48h停用二甲双胍，术中均选用碘克沙醇；⑦入选后如行择期二次PCI需等待1周以上。排除标准：①有他汀类药物或对比剂过敏史；②1型DM；③酮症酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或3期以上[eGFR≥90ml/ (min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦NYHA分级Ⅳ级，不能平卧24h以上；⑧入选前14d内接受过CT血管造影(CTA)、MRI造影等应用对比剂的相关检查；⑨LDL-C<1.82mmol/L(70mg/dl)；⑩肝功能异常，ALT>正常值上限3倍；甲状腺功能明显异常；单侧肾动脉狭窄>70%，双侧肾动脉狭窄>50%。

1.4 观察指标 本子课题主要观察T2DM合并CKD 2、3期患者冠脉介入诊治前合并心功能不全或心功能正常时术后发生对比剂肾病的相关情况。

1.5 研究中的相关定义 ①eGFR：应用改良后适合中国人的肾脏病饮食修正公式，eGFR[ml/(min.1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)–1.234×年龄–0.179×(0.79×女性)(Scr 1mg/dl=88.4μmol/L)。②CIAKI：血管内注射对比剂后72h内Scr较基线值升高≥44.2μmol/L(0.5mg/dl)或比基础值升高25%作为临床诊断标准。③ARF：定义为肾功能急剧恶化，Scr升高>176.8μmol/L(2mg/dl)[14]。④T2DM诊断标准[15]：有T2DM症状，如多饮、多食、多尿和体重减轻和任意时间血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或糖耐量2h血糖≥11.1mmol/L(需重复确认一次)；无T2DM上述症状者需在另一天复查一次血糖达到上述标准(2次均达标方可确诊)。⑤CKD分期定义：1期，eGFR正常，eGFR≥90ml/ (min·1.73m2)；2期，eGFR轻度降低，60ml/ (min·1.73m2)≤eGFR≤89ml/(min·1.73m2)；3期，eGFR中度降低，30ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤59ml/ (min·1.73m2)；4期，eGFR重度降低，15ml/ (min·1.73m2)≤eGFR≤29ml/(min·1.73m2)；5期，终末期肾脏病，eGFR<15ml/(min·1.73m2)。

1.6 资料收集与随访 由负责入选的医生填写病例报告表，记录患者一般临床资料及介入治疗资料。由专人在介入诊治术后1个月通过电话、门诊或再住院对患者病情进行临床随访，随访内容为术后1个月肾功能恶化、全因死亡及药物不良反应。当完成1个月的临床随访后，将病例报告表填写完整，由CCRF(北京，中国临床研究基金会，国内独立的临床研究协调和数据监管机构)，进行原始资料的收集，核查，并录入数据库。研究入选结束后，对发生终点事件的病例，再由CCRF通过组织独立的临床事件评审委员会进行临床事件评审核定，以便进一步确定其真实性

1.7 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析，本研究统计分析人群选取MITT(modified intention to-treat)人群。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。多因素分析采用logistic回归分析方法。所有统计分析采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床基线资料 本研究按冠脉介入诊治术前心功能情况分为心功能正常组(NYHA=1级)及心功能不全组(NYHA>1级)，患者纳入流程图见图1。两组患者在年龄、性别、危险因素、住院期间合并用药等方面基本相似(表1)。

图1 试验流程图Fig.1 Flow chart of the clinical trial

2.2 介入诊治前后肾功能及术后冠脉病变情况两组患者基线及术后Scr、eGFR值、冠脉病变差异均有统计学意义(P<0.01，表2)。

2.3 不良事件的发生情况 心功能正常组中70例患者术后72h内Scr≥44.2μmol/L(≥0.5mg/dl) 或Scr较基线升高≥25%，CIAKI发生率为2.8%；心功能不全患者中有22例发生CIAKI，发生率为4.7%，明显高于心功能正常组，差异有统计学意义(P=0.03)。介入诊治术后30d随访发现，全因死亡两组差异无统计学意义(P=0.23，表3)。

2.4 多因素分析 多因素分析结果显示，瑞舒伐他汀是CIAKI发生的保护因素，急性冠脉综合征、心功能不全、贫血、肾功能不全是CIAKI发生的危险因素(表4)。

3 讨 论

众所周知，CIAKI是冠心病介入术后的第3大并发症[16]，其发病急，病死率高。基础肾功能不全是CIAKI发生的最大危险因素[17]，在慢性肾脏疾病基础上同时合并糖尿病时CIAKI的发生风险可明显增加，但同时合并CIAKI的多种危险因素时，其发生CIAKI的风险是否成比例增加，目前尚无研究报道。本研究前瞻性入选糖尿病合并轻、中度肾功能不全的患者2998例，将其分为心功能不全和心功能正常两组患者，主要分析糖尿病伴慢性肾脏疾病且同时合并心功能不全患者与糖尿病伴慢性肾脏疾病未合并心功能不全患者行介入诊治术后CIAKI的发生情况。

表1 两组患者的临床基线情况Tab.1 Baseline data of the two groups of patients

表2 介入诊治前后的肾功能及冠脉病变情况Tab.2 Renal function and coronary lesion before and after interventional treatment

表3 两组患者术后72h发生CIAKI事件及30d临床随访全因死亡事件Tab.3 CIAKI incidents 72h postoperation and all-cause mortality during 30-day clinical follow-up

表4 多因素分析CIAKI的预测因素Tab.4 Multivariable analysis of CIAKI predictors

心功能不全目前不再被认为是单纯的血流动力学障碍，而是由多种神经体液因子参与的临床综合征，其中交感神经-肾上腺、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，缓激肽、炎性细胞因子的大量释放起着非常重要的作用[18]。介入诊疗围术期，因为心脏基础疾病的进展、球囊支架导丝的应用、血管内皮及心肌的损伤、对比剂的毒副作用等，引发了大量神经体液因子的释放，这些因子的协同作用可明显加重心脏及肾脏功能的损害[19-20]。既往研究表明，心功能不全可加速肾脏疾病的进展[21]，而肾脏疾病也会增加心功能不全的风险，两种疾病相辅相成。本研究结果发现，冠脉介入诊治术前合并心功能不全的患者术后发生CIAKI的风险是无心功能不全患者的1.68倍(4.7%vs2.8%，P=0.03)。从中可以看出，心脏和肾脏是一对彼此密切相关并相互协同的器官，在血流动力学、神经体液因子、内分泌、免疫及血液病学等方面相互影响。一氧化氮/活性氧的失调、全身炎症和细胞凋亡、活化交感神经系统和血管紧张素-醛固酮系统、旁分泌和系统分泌的各种物质，这些复杂系统的失衡都可能造成心脏和肾脏功能损伤，如心排血量及平均动脉压降低、肾血流灌注减少、肾素-血管紧张素系统激活、一氧化氮的内皮激活减少以及诱导炎性介质表达增加等[22-23]，其中肾脏低灌注起着至关重要的作用。

本研究结果显示，ACS、贫血是CIAKI发生的独立危险因素，其机制可能与以下几点有关：①急性冠脉综合征时肾脏血管内皮炎症因子水平增高，导致肾脏血管内皮肿胀，从而使肾脏局部缺血、缺氧；②当患者合并贫血时，患者血液中H2O2等氧自由基含量明显增高，直接对肾脏细胞和内皮细胞产生毒性作用；同时氧化应激产物又增加细胞间黏附分子-1和P-选择素的表达，促进白细胞浸润及中性粒细胞释放过氧化物酶，进一步增强氧化应激和炎症反应。

近年来他汀的肾保护作用已被多项研究证实。Patti等[24]研究发现他汀类药物是降低CIAKI风险的重要预测因素(OR=0.10，95%CI 0.02～0.18，P=0.0001)，并可以改善患者的长期预后。Attallah 等[25]的研究表明术前24～72h开始应用他汀治疗可降低肾功能不全患者CIAKI的风险，近期在JACC杂志上发表的由沈阳军区总医院韩雅玲教授牵头的TRACK-D研究[26]，更进一步证实了围术期应用他汀可有效预防对比剂肾病的发生。他汀的肾保护作用可能与下列因素有关[27]：①他汀类可减少血管紧张素受体基因的表达，抑制Ras-1，减少氧化中间产物的生成；②降低内皮素-1和纤溶酶原激活物抑制剂-1的水平，从而减少炎性介质的产生，抑制hs-CRP发挥抗炎作用；③减少氧化应激，刺激上调一氧化氮合酶而增加一氧化氮生物利用度，从而改善内皮功能；④他汀类药物可通过阻断Rho家族的小GTP结合蛋白的活性，下调氧自由基酶的产生和上调抗氧自由基酶的活性，减少血管氧自由基含量，并可在mRNA和蛋白质水平上调过氧化氢酶的表达，从而发挥其抗氧化作用。

综上所述，早期识别对比剂肾病发生的危险因素，冠脉介入诊治术前充分评估并积极改善患者心功能，围术期给予合理的他汀治疗，可显著降低CIAKI的发生。

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Influence of cardiac insufficiency on acute renal impairment induced by contrast medium in patients with diabetes and renal dysfunction

LI Jing, LI Yi, WANG Xiao-zeng, XU Kai, DENG Jie, HAN Ya-ling*
Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110016, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: hanyaling@263.net

, E-mail: hanyaling@263.net
This work was supported by the National Key Technology Research and Development Program of China (2012ZX09303016-002) and Key Scientific and Technological Project of Liaoning Province (2013225089)

ObjectiveTo evaluate the influence of cardiac insufficiency on contrast-induced acute kidney injury (CIAKI) after percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with diabetes mellitus (DM) complicated with mild to moderate renal insufficiency (MMRI).MethodsFrom Dec. 2008 to Oct. 2011, 2998 patients, with type 2 DM and concomitant chronic kidney diseases (CKD) from 53 hospitals in China, were enrolled in the present study. Out of them, 2533 patients showed normal cardiac function (NYHA=1) and 465 patients suffered from cardiac insufficiency (NYHA>1). The demographic characteristics, preoperative renal function and postoperative incidence of CIAKI in the two groups were monitored.ResultsNo significant difference was found between two groups (P>0.05) in preoperative baseline data (age, sex, high risk factors, etc.). The incidence of CIAKI was significantly higher in NYHA>1 group than in NYHA=1 group (4.7%vs2.8%,P=0.03). During a 30 day follow-up, the incidence of all-cause mortality was not significantly different between two groups (P>0.05). Multiple factors analysis found that rosuvastatin was the protective agent for CIAKI, and acute coronary syndrome, cardiac insufficiency, anemia and renal insufficiency were the risk factors for CIAKI.ConclusionFor PCI, the risk of postoperative incidence of CIAKI is higher in patients with preoperative cardiac insufficiency than in those with normal cardiac function. The incidence of CIAKI may be reduced obviously by meticulous preoperative assessment of heart function in high-risk patients, giving effective treatment and performing PCI after cardiac function is improved.

heart failure; diabetes mellitus; acute kidney injury; contrast media

R541.6；R692.5

A

0577-7402(2015)09-0727-06

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.09.08

2015-03-04；

2015-06-19)

(责任编辑：张小利)

国家科技重大专项课题(2012ZX09303016-002)；辽宁省科技攻关项目(2013225089)

李晶，主治医师，硕士研究生。主要从事冠心病的基础与临床研究

110016 沈阳 沈阳军区总医院心血管内科(李晶、李毅、王效增、徐凯、邓捷、韩雅玲)

韩雅玲，E-mail：hanyaling@263.net