依达拉奉治疗急性脑血管病并发多器官功能障碍综合征的效果

朱 颖，于 明，何 悦，韩 薇，贾海玉，朱文利，夏海平，徐 平

（1.江苏大学附属医院神经内科，江苏镇江212000；2.镇江市第四人民医院神经内科，江苏212001）

依达拉奉治疗急性脑血管病并发多器官功能障碍综合征的效果

朱 颖1，于 明1，何 悦1，韩 薇1，贾海玉1，朱文利1，夏海平2，徐 平2

（1.江苏大学附属医院神经内科，江苏镇江212000；2.镇江市第四人民医院神经内科，江苏212001）

目的探讨新型自由基清除剂依达拉奉治疗急性脑血管病（ACVD）并发多器官功能障碍综合征（MODS）的效果。方法将2008年9月至2012年9月江苏大学附属医院及镇江市第四人民医院收治的104例ACVD并发MODS患者（伴肺功能衰竭、胃肠功能衰竭、心功能衰竭、肾前性肾功能衰竭）分为依达拉奉组（55例）和常规治疗组（49例），排除重度肾功能衰竭和肝动脉衰竭患者。两组均实施常规治疗，依达拉奉组患者在此基础上加依达拉奉30 mg每天静脉滴注2次。比较两组患者治疗前后急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、美国国立卫生研究院神经功能缺损评分（NIHSS），以及日常生活能力量表（ADL）评分，同时统计死亡患者数。结果两组患者治疗后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL评分均较治疗前改善明显，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）；且依达拉奉组患者治疗后上述各评分均优于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。依达拉奉组患者病死率[34.55%（19/55）]明显低于常规治疗组[55.10%（27/49）]，差异有统计学意义（χ2=4.439，P=0.035）。结论ACVD患者并发MODS后，通过炎症介质、缺血再灌注损伤等机制使机体处于氧化应激状态，及早给予依达拉奉治疗，可以消除自由基“瀑布效应”，发挥其神经保护作用，降低死亡率。

安替比林/类似物和衍生物； 卒中/并发症； 多器官功能衰竭/并发症； 综合征； 依达拉奉； 急性脑血管病

迄今为止，脑血管病的发病率、致残率、病死率在中国居高不下。2008年全国居民死亡原因调查结果显示，脑血管病成为中国第一位致死性疾病[1]。因此，积极寻找有效降低脑血管病病死率和致残率的途径迫在眉睫。有研究表明，并发多器官功能障碍综合征（MODS）的急性脑血管病（ACVD）患者机体处于应激状态，使储备功能下降的各脏器发生缺血再灌注和自由基损伤，导致该类患者的病死率更高[2]。依达拉奉是一种新型的羟自由基（·OH）清除剂，在脑梗死、阿尔茨海默病等神经系统疾病的治疗中发挥其神经保护作用[3-5]。本研究使用依达拉奉治疗ACVD并发MODS患者，效果较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年9月至2012年9月江苏大学附属医院和镇江市第四人民医院收治的104例ACVD并发MODS患者（伴肺功能衰竭、胃肠功能衰竭、肾前性肾功能衰竭、心功能衰竭）。由于依达拉奉对肾功能、肝功能有影响，故将重度肾功能衰竭和肝功能衰竭患者排除在外。将入组患者分为常规治疗组（49例）和依达拉奉组（55例），所有患者均经头颅MRI和（或）CT检查证实为ACVD。常规治疗组包括脑梗死25例，脑出血19例，蛛网膜下腔出血4例，混合性卒中1例；≥4个脏器功能失常3例，3个脏器功能失常13例，2个脏器功能失常33例；其中男26例，女23例；年龄56～85岁，中位年龄73.26岁；既往有高血压38例，糖尿病20例，慢性支气管炎合并阻塞性肺气肿8例，冠心病36例（含陈旧性心肌梗死4例），心房颤动7例，卒中7例，肝炎后肝硬化和血吸虫性肝硬化各2例（无肝功能异常表现），慢性肾功能不全（Ⅰ期）1例，无慢性疾病或不详6例。依达拉奉组包括脑梗死28例，脑出血21例，蛛网膜下腔出血4例，混合性卒中2例；≥4个脏器功能失常5例，3个脏器功能失常14例，2个脏器功能失常36例；其中男30例，女25例；年龄58～87岁，中位年龄74.39岁；既往有高血压36例，糖尿病18例，慢性支气管炎合并阻塞性肺气肿6例，冠心病31例（含陈旧性心肌梗死5例），心房颤动8例，卒中6例，肝炎后肝硬化和血吸虫性肝硬化各1例（无肝功能异常表现），慢性肾功能不全（Ⅰ期）2例，无慢性疾病或不详5例。两组患者疾病分布、性别、年龄、既往病史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）常规治疗组：给予脱水降颅内压、抑制胃酸分泌等基本治疗，并采取抗感染、纠正低血容量、保持水和电解质平衡、肠内或肠外营养支持、防治弥散性血管内凝血（DIC）等综合治疗手段；当发生呼吸衰竭时，即经有创人工气道的方法人机连接进行机械通气。（2）依达拉奉组：在常规治疗基础上，给予依达拉奉（国药集团国瑞药业有限公司，批号：1004044、1101005、1201011）30 mg加入氯化钠注射液250 mL，每12小时静脉滴注1次，疗程14 d。所有患者于入院第2天采集肘静脉血，进行血常规、肝肾功能、血脂、心肌酶谱、电解质、血氨、淀粉酶、凝血常规、血气分析等检测；并进行心电图[或动态心电图（holter）]、胸部X线片等检查。

1.2.2 病情评估方法 所有患者在入院初均进行急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、美国国立卫生研究院神经功能缺损评分（NIHSS）、日常生活能力量表（ADL）评分；经过治疗后的生存者在出院时再次进行上述4种评分，并统计生存及死亡人数；观察两组患者的不良反应。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

表1 两组患者治疗前后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL评分比较（±s，分）

表1 两组患者治疗前后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL评分比较（±s，分）

注：-表示无此项。

组别n APACHEⅡ治疗前 治疗后 t P GCS治疗前 治疗后 t P ADL评分治疗前 治疗后 t P依达拉奉组常规治疗组55 49 6.78 5.45 0.026 0.032 8.92 7.90 0.009 0.016 9.59 8.03 0.021 0.037 23.89 15.06 0.002 0.004 t P 40.81±6.37 35.96±6.99 2.294 0.027 --21.44±5.61 23.64±7.18 -0.969 0.340 16.84±4.84 21.28±6.43 -2.205 0.035 ----5.86±2.07 5.74±2.17 0.196 0.845 8.79±3.28 6.89±3.33 2.079 0.043 ----NIHSS治疗前 治疗后 t P 19.00±3.28 19.35±4.53 -2.14 0.832 12.09±2.84 15.77±4.69 -2.322 0.030 ----30.90±7.12 30.31±7.64 0.257 0.798 ----

2.1 两组患者治疗前后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL评分比较 两组患者治疗后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL评分均较治疗前改善明显，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）；且依达拉奉组患者治疗后上述各评分均优于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者病死率比较 依达拉奉组患者病死率[34.55%（19/55）]明显低于常规治疗组[55.10%（27/49）]，差异有统计学意义（χ2=4.439，P=0.035）。

2.3 药物不良反应 所有入组患者住院期间均多次进行血清肾功能、肝功能及电解质等指标监测，结果显示绝大多数患者上述指标均在正常范围内。而1例84岁男性患者因给予依达拉奉12 d，其血清肌酐达到132.4μmmol/L，立即停用此药，出院前复查肌酐降至98.6 μmmol/L；另有2例肝硬化患者给予依达拉奉10 d后丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶均升高至治疗前的2倍，及时停用依达拉奉，2周后复查肝功能恢复至正常范围。

3 讨 论

ACVD的发生和发展并不是单一和独立存在的，高血压、糖尿病等多种慢性疾病及非疾病因素如年龄、生活习惯等均可诱发ACVD；且因不适当的治疗、感染等一些潜在因素，重症ACVD会使机体相继出现除颅脑之外的其他器官功能的失代偿，使机体稳态发生严重紊乱，最终导致MODS，升高患者的病死率和致残率[6]。脑缺血、缺氧严重，以及脑水肿伴随的颅内压增高可引起神经内分泌应激性变化，机体应激状态诱发炎症失控，持续炎性反应导致全身炎症反应综合征（SIRS）进而引发MODS。ACVD发生后，炎症因子激活氧自由基的爆发，成为脑缺血-再灌注损伤的主要原因，又可导致一系列的继发性脑损伤，进一步加重机体各器官的受累数目和损害程度[7]。这也提示，积极地治疗ACVD可以阻止此种恶性循环，预防MODS的发生和ACVD的进展。

依达拉奉为一种新型自由基清除剂，目前主要用于脑梗死的治疗[8]。随着临床和动物实验的增多，依达拉奉的疗效也得到了更全面的证实。依达拉奉通过清除氧自由基，减少缺血周边部位和缺血-再灌注部位的羟自由基，阻止脑水肿和缺血-再灌注损伤，缓解ACVD后所伴随的神经症状，减轻机体应激反应，从而控制MODS的发生和发展[9]。依达拉奉还能通过清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，起到神经保护作用[10]。依达拉奉除了对脑组织的保护作用外，还能减轻由缺血-再灌注损伤引起的心、肺、肝、肠等多脏器的损伤，产生广泛抗缺血、缺氧的保护作用[11]。

本研究结果显示，两组患者治疗后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL评分均较治疗前改善明显，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）；且依达拉奉组患者治疗后上述各评分均优于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；依达拉奉组患者病死率为34.55%，低于常规治疗组的55.10%，差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，依达拉奉不仅对ACVD患者神经功能有着显著的改善作用，还可以改善MODS患者各器官损害的严重程度。

当然，对ACVD并发MODS患者进行治疗时，依达拉奉起到的是一个辅助治疗作用，积极治疗原发病才是关键。如急性期控制脑水肿，保持呼吸道通畅，尽快干预性降低颅内压，保持机体电解质平衡，同时应积极应对应激性溃疡，有效预防和控制感染，加强营养支持治疗等。

本研究给予依达拉奉的患者中有1例合并慢性肾功能不全，但该患者当时处于肾功能代偿期，应用依达拉奉治疗后血清肌酐水平升高，及时停药后肾功能恢复正常；另有2例无肝功能异常的肝硬化患者给予依达拉奉治疗后丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平也有所升高，停药后肝功能也恢复正常。提示短时间内使用依达拉奉对肝肾功能正常的 ACVD并发MODS的患者无明显影响；同时应注意监测肝功能和肾功能，尽管有轻微异常，也应及时停用依达拉奉，则肝功能和肾功能有可能逆转恢复正常。但相关的临床资料显示，依达拉奉可致急性肾功能衰竭、肝功能衰竭，因此，有肝、肾功能异常的患者还是应尽量避免选择依达拉奉治疗。

综上所述，重症ACVD并发MODS的患者总体预后较差，采取有效的治疗措施和积极的预防手段是临床工作中的重点。依达拉奉通过抗氧化、清除自由基、抑制缺血-再灌注损伤的机制，对脑、心、肺等多个器官起保护作用，不仅降低了病死率，同时也能最大限度地改善了患者的生存质量。

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Effect of edaravone in treating acute cerebrovascular disorder complicating multiple organ disfunction syndrome

Zhu Ying1，Yu Ming1，He Yue1，Han Wei1，Jia Haiyu1，Zhu Wenli1，Xia Haiping2，Xu Ping2
（1.Department of Neurology，Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang，Jiangsu 212000，China；2.Department of Neurology，Zhenjiang Municipal Fourth People′s Hospital，Zhenjiang，Jiangsu 212001，China）

ObjectiveTo investigate the effect of edaravone as a new type free radical scavenger in treating acute cere brovascular disorder（ACVD）complicating multiple organ disfunction syndrome（MODS）.Methods104 patients with ACVD complicating MODS（complicating lung function failure，gastrointestinal function failure，cardiac function failure and pre-renal renal function failure）in our two hospitals from September 2008 to September 2012 were divided into the edaravone group（55 cases）and the conventional treatment group（49 cases）.The two groups were implemented the conventional therapy.On this basis the edaravone group was added with edaravone 30 mg by intravenous drip，twice daily，except for the cases of severe renal function failure and liver function failure.The scores of the acute physiological and chronic health evaluationⅡ （APACHEⅡ），Glasgow coma score（GCS），national institutes of health stroke scale（NIHSS）score and activity of daily living scale（ADL）score before and after treatment were compared between the two groups.At the same time the dead cases were performed the statistics.ResultsThe scores of APACHEⅡ，GCS，NIHSS and ADL after treatment in the two groups were obviously improved compared with before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）；moreover the above scores after treatment in the edaravone group were superior to those in the conventional treatment group，with statistical difference between them（P＜0.05）. The death rate in the edaravone group was lower than that in the conventional treatment group，the difference was statistically significant[34.55%（19/55）vs.55.10%（27/49），χ2=4.439，P=0.035].ConclusionAfter complicating MODS in ACVD patients，the body is in oxidative stress status by the mechanisms of the inflammatory mediators，ischemic reperfusion injury，etc.giving the edaravone therapy as early as possible may eliminate the waterfall effect of free radicals，plays its nerve protective effect and reduces the death rate.

Antipyrine/analogs&derivatives； Stroke/complications； Multiple organ failure/complications； Syndrome； Edaravone； Acute cerebrovascular disorder

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.004

A

1009-5519（2015）19-2899-03

2015-06-16）

江苏省镇江市科技计划基金资助项目（SH2012025）。

朱颖（1975-），女，甘肃武威人，硕士研究生，副主任医师，主要从事脑血管病方面的研究；E-mail：zhuyingdoctor@163.com。

于明（E-mail：yuming7251@163.com）。