小剂量右美托咪定抑制非老年高血压患者全身麻醉插管反应的非劣效性临床研究

吴柳青 李 宇 杨宗勇 林 峥 徐时好



小剂量右美托咪定抑制非老年高血压患者全身麻醉插管反应的非劣效性临床研究

吴柳青 李 宇 杨宗勇 林 峥 徐时好

目的 探讨小剂量右美托咪定抑制非老年高血压患者插管反应的疗效，分析其最佳有效剂量及安全性，确定最佳有效剂量。方法 选取笔者医院2013年1月～2014年8月非老年高血压患者100例，择期行手术全身麻醉气管插管，随机分为对照组和试验组，各50例，试验组给予右美托咪定0.6μg/kg，对照组给予右美托咪定1.0μg/kg。观察记录两组基础值15min (T0)、诱导前即刻(T1)、插管前即刻(T2)、插管后1min(T3)的平均动脉压(MAP)、呼吸(HR)、心率(RR)、血氧饱和度(SpO2)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，进行非劣效性分析并观察不良反应。结果 两组患者在麻醉插管后HR、RR、SpO2、SBP和DBP均有降低，对照组和试验组患者插管后1min MAP的变化率分别为15.3%和15.1%。试验组患者不良反应结果为4.00% (2/50)，显著低于对照组14.00%(7/50)，(P<0.05)。结论 0.6μg/kg右美托咪定抑制非老年高血压患者插管反应的疗效不低于1.0μg/kg，并且可以降低不良反应的发生。

右美托咪定 高血压 插管 心血管反应 非劣性分析

高血压是常见的心血管病，在临床麻醉患者中呈现逐年增加的态势[1]。全身麻醉诱导期气管内插管是麻醉中的重要环节，气管插管会引起患者血流动力学的改变。尤其是高血压患者，易出现心肌缺氧、心律失常及血压骤升等意外[2]。因此，抑制高血压患者全身麻醉时气管插管的心血管反应至关重要。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，可以抑制患者插管引起的心血管反应[3]。目前常用1.0μg/kg右美托咪定，可以有效抑制高血压患者的插管反应，但对非老年高血压患者抑制气管插管反应的研究报道较少。对于老年患者，笔者希望可以减少右美托咪定的用量以减轻右美托咪定引起的不良反应。本研究旨在探讨小剂量右美托咪定(0.6μg/kg)抑制非老年高血压患者插管反应与1.0μg/kg的比较，探索其最佳有效剂量及安全性，确定最佳有效剂量。

资料与方法

1.一般资料:样本量计算：主要研究终点是插管反应血压变化率，即平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)基础值15min与插管后1min的变化率。预期试验组0.6μg/kg右美托咪定插管反应血压变化率为14%，检验水准α为双侧5%，检验功效1-β为80%，非劣效界值δ为10%，以此计算得本研究需要入选每组46例受试者，考虑到10%的脱组率，共需要纳入200例受试者。

本次研究为双盲、随机对照前瞻性研究，得到了笔者医院伦理委员会的批准，均与患者或其家属签署了知情同意书。选择笔者医院2013年1月～2014年8月行择期手术全身麻醉气管插管患者200例，入选病例均既往有高血压病史，均规律服用降压药，血压控制稳定，其中，男性112例，女性88例，患者年龄18～60岁，平均年龄48.65±8.31岁，体重指数18～30kg/m2，ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级，患者意识清晰。使用统计软件产生随机号分为对照组和试验组，各50例，试验组给予右美托咪定0.6μg/kg，对照组给予右美托咪定1.0μg/kg。排除病例：严重心、肝脏、肾功能障碍患者；插管困难和有插管失败经历患者；严重代谢系统内分泌系统疾病；妊娠或哺乳期的女性。两组患者的基本情况相比差异无统计学意义(P>0.05)，可以进行比较研究。

2.方法和指标：(1)治疗方法：试验组：右美托咪定按照用量0.6μg/kg用生理盐水配制成10ml。对照组：右美托咪定按照用量1.0μg/kg用生理盐水配制成10ml。麻醉方法：术前常规禁食，诱导前 30min 给予盐酸戊乙奎醚0.01mg/kg。入室后开放静脉通路，常规监测HR、RR、SpO2。左侧桡动脉穿刺置管监测MAP。插管前10min泵入配置好的试验药物，10min泵完。麻醉诱导: 依次静脉注射咪唑安定0.05mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg、依托咪酯0.2mg/kg、顺阿曲库铵0.2mg/kg，当肌肉完全松弛，BIS值降至50～55时，行气管插管。术中应用丙泊酚、瑞芬太尼、顺阿曲库铵维持麻醉。诱导及插管过程中若 HR<50次/分，则静脉注射阿托品0.5mg， 若HR>100次/分，则静脉注射艾司洛尔5～10mg，若SBP降低超过基础值的30%静脉注射麻黄碱10mg，若SBP升高超过基础值的30%，则静脉注射乌拉地尔10mg。所有插管操作均由同一麻醉医师完成，工作经验在5年以上，按照标准操作程序进行。(2)主要观察指标：观察记录两组入室后基础值15min (T0)、诱导前即刻(T1)、插管前即刻(T2)、插管后1min(T3)的平均动脉压(MAP)、呼吸(HR)、心率(RR)、血氧饱和度(SpO2)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。并观察低血压、高血压、心动过缓、心动过速、呼吸抑制、呕吐等不良反应。(3)非劣效性分析：主要研究终点是插管反应血压变化率，即平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)基础值15min与插管后1min的变化率。检验水准α为双侧5%，检验功效1-β为80%，非劣效界值δ为10%。两组患者的MAP变化率差值/对照组变化率的95%置信区间(95%CI)在效界值δ范围内即表示试验组非劣于对照组。

结 果

两组HR、SBP、DBP、MAP和SpO2(%)结果比较:T1时HR、SBP、DBP、MAP和SpO2均明显低于T0，差异具有统计学意义(P<0.05)，T2时HR明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，T3时HR、SBP和SpO2较T2明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，观察组HR在T1和T2各时段均低于对照组，观察组SBP在T1和T2各时段均低于对照组。观察组SpO2在T1和T2各时段均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。其他结果比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组HR、SBP、DBP、MAP和SpO2结果比较

与T0比较，*P<0.05;与T1比较，#P<0.05;与T2比较，ΔP<0.05

2.两组疗效的非劣效性研究:对照组和试验组患者插管后1min MAP的变化率分别为15.3%和15.1%，经计算两组差值比为0.013(95% CI：0.012～0.025)<δ(0.1)，表示试验组非劣效于对照组。

3.两组不良反应结果比较:试验组患者不良反应结果为4% (2/50)，低于对照组14%(7/50)，差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

表2 两组不良反应结果比较[n(%)]

与对照组比较，*P<0.05

讨 论

气管内插管是全身麻醉诱的重要项目，在插管后会刺激到气管内的黏膜感受器，激活交感-肾上腺髓质系统，引起体内儿茶酚胺释放增加，引起一系列血流动力学的变化，包括血压升高，心率变快甚至心律失常等[4,5]。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静催眠、镇痛等作用，在麻醉诱导期使用可以使血流动力学稳定，与吸入麻醉药、静脉全身麻醉药、阿片类药物合用具有协同作用，且无明显呼吸抑制[6,7]。

当右美托咪定剂量较低时，患者应用后的血流动力学可以基本保持稳定，这与右美托咪定受体选择性较好有关[8]。患者使用大剂量右美托咪定后，会使循环系统出现双向性的变化，右美托咪定通过激活α2A受体短时间内会使血压出现上升，然后再出现下降；同时心率也会出现下降后，但是需较长时间才能达到基础状态。这主要是由于右美托咪定使交感中枢的张力降低，还可以增强心脏迷走神经的压力感受性反射，从而引起血流动力学双向变化[9]。

右美托咪定抑制插管反应已经在临床广发应用，能安全有效地应用于高血压患者清醒气管插管。临床研究表明，全身麻醉诱导前静脉注射1.0μg/kg右美托咪定能有效抑制高血压患者的插管反应[10,11]。也有研究报道全身麻醉诱导前开始持续微量泵注右美托咪定0.3μg/kg即可避免高血压患者因插管反应导致的血流动力学的波动[12]。中华医学会麻醉学分会颁布的《右美托咪定临床应用指导意见》推荐诱导时使用0.5～1.0μg/kg右美托咪定来抑制插管反应[13]。也有研究显示，0.5μg/kg右美托咪定的抑制插管引起的心血管反应的作用弱于1.0μg/kg。但这是应用于年龄在22～68岁的成年人。由于老年患者的特殊性，所以笔者希望选择更低剂量的右美托咪定在不影响药效的情况下减少患者的用药。本次研究的结果显示，静脉注射0.6μg/kg右美托咪定对于插管引起的心血管反应的抑制作用非劣效性于1.0μg/kg，同时，由于降低了药物的用量，还降低了患者的不良反应，为临床使用提供了一定的参考。这可能与老年高血压患者的心血管适应性较差，0.6μg/kg右美托咪即可达到相应的效应，而高剂量会使其对循环系统双向性的变化难以恢复。但由于本次研究存在研究人群年龄跨度过大，且多为观察性研究，其结果有可能受到各种偏倚的影响。

综上所述，小剂量右美托咪定(0.6μg/kg)抑制国内非老年高血压患者全身麻醉插管反应不低于1.0μg/kg，并且降低了不良反应的发生率。

1 刘力生. 中国高血压防治指南 2010[J]. 中华高血压杂志, 2011, 19(8): 701-708

2 Sener EB, Ustun E, Ustun B,etal. Hemodynamic responses and upper airway morbidity following tracheal intubation in patients with hypertension: conventional laryngoscopy versus an intubating laryngeal mask airway[J]. Clinics, 2012, 67(1): 49-54

3 El-Tahan M, Mowafi H, Al Sheikh I,etal. Efficacy of dexmedetomidine in suppressing cardiovascular and hormonal responses to general anaesthesia for caesarean delivery: a dose-response study[J]. International Journal of Obstetric Anesthesia, 2012, 21(3): 222-229

4 Shrestha A, Acharya SP，Amatya R. Comparison of Lignocaine and Esmolol in attenuating cardiovascular response to laryngoscopy and endotracheal intubation[J]. Journal of Society of Anesthesiologists of Nepal, 2014, 1(1): 29-35

5 Woo CH, Kim SH, Park JY,etal. Macintosh laryngoscope vs. Pentax-AWS video laryngoscope: comparison of efficacy and cardiovascular responses to tracheal intubation in major burn patients[J]. Korean Journal of Anesthesiology, 2012, 62(2): 119-124

6 NG AS, Shankaranarayana P. Pre-medication with IV dexmedetomidine Vs IV clonidine in attenuating the pressor response during laryngoscopy & endotracheal intubation[J]. International Journal of Biomedical Research, 2014, 5(7): 465-467

7 Shank ES, Sheridan RL, Ryan CM,etal. Hemodynamic responses to dexmedetomidine in critically injured intubated pediatric burned patients: a preliminary study[J]. Journal of Burn Care & Research, 2013, 34(3): 311-317

8 Yildiz M, Tavlan A, Tuncer S,etal. Effect of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation[J]. Drugs in R & D, 2006, 7(1): 43-52

9 Kurnik D, Muszkat M, Sofowora GG,etal. Ethnic and genetic determinants of cardiovascular response to the selective α2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine[J]. Hypertension, 2008, 51(2): 406-411

10 沈国容, 陈莺, 赵志斌. 右美托咪定对预防全身麻醉气管插管反应的影响[J]. 中国全科医学, 2012, 33: 3870-3871

11 夏昌兴. 右美托咪定对高血压患者全麻气管插管反应的临床观察[J]. 实用药物与临床, 2013, 16(9): 801-803

12 Grant SA, Breslin DS, MacLeod DB,etal. Dexmedetomidine infusion for sedation during fiberoptic intubation: a report of three cases[J]. Journal of Clinical Anesthesia, 2004, 16(2): 124-126

13 吴新民, 王天龙, 薛张纲,等. 右美托咪定临床应用指导意见 (2013)[J]. 中华麻醉学杂志, 2013, 33(10): 1165-1167

(修回日期：2015-05-25)

Noninferiority Study of Low Dose of Dexmedetomidine on Inhibiting Anesthesia Intubation-induced Cardiovascular Response in Non-senile Hypertension Patients.

WuLiuqing,LiYu,YangZongyong,etal.

WenzhouCentralHospital,Zhejiang325000,China

Objective To explore noninferiority of low dose of dexmedetomidine on inhibiting anesthesia intubation-induced cardiovascular response in non- senile hypertension patients. We analyzed the best effective dose and safety, and determined the best effective dose. Methods One hundred non-senile hypertension patients with elective surgical tracheal intubation general anesthesia were selected in the hospital from January in 2013 to August in 2014.They were randomly divided into the control group and the experimental group evenly (n=50 in each group). They

1 or 0.6μg/kg of dexmedetomidine, respectively. Baseline observation records in the two groups before 15min (T0), inducing immediate (T1), immediately before intubation (T2), 1 min after intubation (T3), mean arterial pressure (MAP), respiratory (HR), heart rate (RR), blood oxygen saturation (SpO2), systolic blood pressure (SBP), diyuastolic blood pressure (DBP), adverse reactions were observed. The noninferiority analysis were also performed. Results HR, RR, SpO2,SBP and DBP decreased in two groups after anesthesia or intubation. Variation rate of post-intubation 1 min MAP in experimental or control group were 15.3% and 15.1%, respectively. The adverse effects rates in experimental group was more lower than control group. Conclusion Inhibition of anesthesia intubation-induced cardiovascular response in non-senile hypertension patients by 0.6 or 1.0μg/kg of dexmedetomidine is noinferior.

Dexmedetomidine; Hypertension; Intubation; Cardiovascular response; Noninferiority

温州市科技局医疗卫生基金资助项目(Y20140321)

325000 温州市中心医院麻醉科

李宇，电子信箱:shockliyu@126.com

R614

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.024

2015-01-12)