浅谈验证状态的维护与再验证活动

贾晓艳 智晓日

（奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北石家庄050011）

浅谈验证状态的维护与再验证活动

贾晓艳 智晓日

（奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北石家庄050011）

从再验证出发，对再验证的实施及要点进行了分析，以期望对制药企业的再验证工作能有所帮助。

验证；状态维护；风险评估；再验证

0 引言

在经过2013年无菌药品的新版GMP认证热潮后，我国的制药行业已经开始面临设施、系统、设备和工艺的验证状态维护阶段。各国药管当局均要求对设施、系统、设备和工艺，包括清洁进行定期评估，以确认它们始终处在经验证的受控状态，以保证日常生产活动中的关键要素得以控制，从而降低运行的风险。

设施、系统、设备和工艺进行了首次确认和验证后，应进行再确认或再验证活动，证明验证状态受控。我国2010版GMP第7章“确认与验证”中就提出：“确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。”2014年6月17日，CFDA第2次公布了附录《确认与验证》的征求意见稿，其中更是将“再确认和再验证”作为第9章进行了单独要求，不仅提到了“验证状态的维护”，还提到了“质量风险管理”、“回顾审核”等支持维护验证状态的方法。其中重要的一点是，要定期评估、评价制药质量管理体系的关键质量因素，以判断其控制状态。维护与再验证活动主要包括以下几个方面：

（1）预防性维护保养；

（2）维护仪器仪表的校准状态；

（3）变更控制；

（4）不符合项报告和偏差；

（5）生产过程控制；

（6）验证回顾报告；

（7）产品年度质量回顾；

（8）再验证。

在GMP检查认证过程中，“是否制定有药品生产再验证的管理规定”、“是否按照国家法规及企业文件规定的药品生产验证周期进行再验证”、“再确认或再验证周期是否根据产品质量回顾分析情况制定”等要求已经列为了必查项目。

1 周期性再验证

基于时间的再验证概念，或者在某个时间间隔对产品、工艺、清洁程序或设备进行评价，以确认其持续符合经验证的合格状态也是一种常见的再验证原则，我们常称之为“周期性再验证活动”。对关键的设施、系统和设备及工艺、检验方法应定期进行再验证，再验证周期可考虑如下：

（1）灭菌工艺：一年至少一次。

（2）培养基分装模拟验证：一年两次。

（3）设备/公用系统：定期（一般为一年）进行，通过预防性维护和维修记录、设备运行记录及产品年度回顾，来评价设备是否仍处于原确认/验证状态。如发生异常情况，应对设备/公用系统实施再确认/再验证。

（4）生产工艺：FDA《工业指南工艺验证》一般原则与规范（2011年1月）提到了，持续工艺确认（CPV）是要确保日常生产中工艺保持受控状态。美国注射剂协会（PDA）第60号技术报告《工艺验证：一个生命周期方式》（2013年12月）中提到，持续工艺确认（CPV）是加强工艺理解、获取更多的工艺知识的重要方法，同时是在未来生命周期中预测未来变异发生可能的重要工具，具有风险预测的能力。

（5）持续工艺确认的方案和报告的内容：职能小组角色与职责、取样与检验策略、数据分析方法（如统计过程控制方法）、验收标准（如适用）、处理超趋势数据（OOT）与超标数据（OOS）结果策略、判断哪些工艺变更/趋势需要返回第一阶段（工艺设计）和/或第二阶段（工艺确认）的机制、持续工艺确认计划重新评价的时间。

（6）持续工艺确认报告可作为年度质量回顾的一部分。而年度质量回顾更多关注产品整体情况，涵盖的范围也更广，持续工艺确认报告则着重关注产品工艺相关关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）的输入和输出的关系。

（7）清洁工艺：清洁验证应该类似于可持续工艺确认的内容，在认证结束后进行监控。监控不是简单的监督，而是需要采用电导率检测、TOC检测等手段进行定期分析并汇总数据的过程。是否进行再验证，可以根据这些数据进行分析，如果通过监控数据发现，以往的清洁效果一直维持在较好的清洁效果，那么清洁再验证认为可以只做一个批次就行，再验证周期可以先定为一年。如果数据确实非常稳定，该周期还可以延长。

（8）分析方法：评价验证过的方法在使用周期中是否仍处于验证状态。定期（一般为一年）对分析方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对某些数据产生怀疑时，应实施再验证。分析方法的再验证评估需要的资料和数据有：

1）法规和指南；

2）方法产生的历史数据；

3）方法验证数据和可接受标准；

4）方法变更情况；

5）其他。

应将再验证的结果与首次确认或验证的结果相比较，并进行评估，确认验证状态的维持情况。

2 变更性再验证

再验证通常是基于变更，当对产品、工艺、清洁程序或设备进行变更时，对原来全部或部分验证过的内容进行再验证。制药工艺的验证（第3版）中就提到了验证系统/方法的变更可能需要再验证的情况，如表1所示。

对于清洁工艺来说，如果发生以下一些情况，那么就需要制药企业进行分析是否马上进行再验证：

（1）车间清洁人员发生大量变化。首次清洁验证时的清洁人员如果大量变更，虽然后来人员经过了培训，还是建议进行再验证。

（2）生产设备发生变化。如果和产品直接接触的设备发生变更，需要进行再验证。

（3）清洁方法变更。如果某产品的清洁方法发生变化，如清洁剂成分变化等，需要进行再验证。

（4）产品主要成分变更供应商。如果产品的某个主要成分的供应商发生变化，那么需要重新进行清洁验证。

（5）增加其他产品。如果在验证过的生产线上增加新的品种，需要重新评估新增加品种对原清洁验证的影响，必要时需要重新进行清洁验证。

表1 验证系统/方法的变更可能需要的再验证

另外，如果以设备的变更举例，设备的利旧/变更之前的第一个活动是由系统使用者设定一个需求/标准，并确认现有设备是否满足新用途。验证负责人应将计划利旧/变更的设备的材质、运行或性能参数等与需求/标准逐一核对，确认该设备是否满足新用途的要求，如果满足要求，则利旧该设备；若不满足要求，则对设备进行相应的改造或是购买新的设备。

利旧该设备时需要考虑的再验证因素：

（1）原DQ方案是否存在？如果是的话，是否能充分支持利旧/变更？

（2）原IQ方案是否存在？如果是的话，是否能充分支持利旧/变更？

（3）原OQ方案是否存在？如果是，利旧/变更的操作范围和行为是否已在原有OQ中被确认？

（4）现有SOP对于利旧/变更的操作范围和行为来说是否充分？

（5）原PQ方案是否存在？如果是的话，利旧/变更的操作范围和行为是否影响原PQ的状态？

（6）原工艺验证方案是否存在？如果是的话，变更的操作范围和行为是否影响原工艺验证的状态？

根据上述问题确认是否满足执行再验证的条件。

3 再验证活动的执行

再验证活动执行之前，先要起草方案，该方案应确定设施、系统、设备的运行和性能是否符合GMP的要求及用户要求（URS）。

再验证方案用于协调相关部门完成再验证工作。再验证活动实施之前，再验证方案必须经过批准。方案编写的注意事项如下：

（1）再验证方案强调验证目的、接受标准、测试方法及结果评估；

（2）再验证不是简单重复首次验证的过程，需根据风险评估的结果确定需要进行再验证的项目，如改造的设备就需要进行安装确认；

（3）再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求，如中国药典（2015版）征求意见稿等。

4 结语

每个设施、系统、设备和工艺都有各自的特点，验证状态维护活动也不是一味地重复首次验证的工作，最佳的实践方案是验证状态维护活动的程度和范围需要经过风险评估来确定，以保证验证状态维护活动中的关键要素得以控制，从而降低运行的风险。验证状态的维护记录、日常监控的数据或资料可以作为验证状态维护活动的支持。

2015-05-01

贾晓艳（1982—），女，河北石家庄人，工程师，研究方向：风险评估技术。

智晓日（1986—），男，河北石家庄人，研究员，从事制药行业验证及相关领域的研发工作。