利拉鲁肽联合沙格列汀治疗老年脆性2型糖尿病效果

李志杰 张文书 张国平

利拉鲁肽联合沙格列汀治疗老年脆性2型糖尿病效果

李志杰 张文书 张国平

随着生活方式的改变及人口日益老龄化因素的影响，我国老年糖尿病（DM）的发病率迅速增加，目前≥60岁的老年DM发病率＞20%［1］。1934年国外学者首次用脆性糖尿病（brittle diabetes，BD）描述了DM患者不可解释的血糖水平的明显变化［2］；BD又称不稳定性DM，以往认为BD是1型糖尿病（T1DM）中的一种特殊类型，但临床观察表明，病程长且病情较严重的2型糖尿病（T2DM）同样可以发展为BD，老年患者由于其神经、体液调节功能减退，对低血糖反应迟缓，更易发生严重的低血糖和反应性高血糖，老年T2DM患者中BD所占比例明显增高［3］。BD也多见于某些胰岛功能近乎衰竭的晚期T2DM患者。因此找寻一种合理的治疗方法成为近来研究热点［4］，老年BD具有血糖昼夜波动大、病情极不稳定、低血糖与酮症反复交替的特点，是DM处理的一大难题。我科采用利拉鲁肽联合沙格列汀治疗老年BD疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年5月至2014年5月我院内一科收治老年BD患者38例，均为T2DM患者，男21例，女17例，年龄61～83岁，病程5～21年。随机分为研究组19例，男11例，女8例，年龄60～81岁，平均（68.9±3.9）岁；对照组19例，男10例，女9例，年龄61～83岁，平均（69.1±4.1）岁。所有对象住院前均使用口服降糖药或联合胰岛素治疗，其中29例正使用胰岛素（男19例，女10例），其余9例因恐惧反复发作的低血糖，再次改为口服降糖药，但血糖控制差。2组入院前均发生过低血糖晕厥现象，平均频率为0.65次／d，所有患者均采用进食缓解低血糖症状，其中5例患者曾出现过低血糖昏迷现象。入院后监测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）以及糖化血红蛋白（HbA1c）。2组患者年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05）

1.2 诊断标准 对BD的诊断目前没有统一的标准，潘长玉等［5］在《实用内分泌学》第2版中提出了比较严格的标准。连续数月保持恒定进食量、运动量及胰岛素用量和注射方法不变，如果患者仍同时出现以下5种情况：（1）反复测定每天早上空腹血糖日差变动＞5.55 mmol／L，变动百分率呈V形曲线者；（2）每日间尿糖排出量在＞30 g范围内波动；（3）不能预期的低血糖发作；（4）频繁出现尿酮体阳性；（5）血糖日内变动幅度＞11.1 mmol／L，而且无明确原因可查（但须除外Somogyi效应及黎明现象）。38例入院患者均已排除感染等引起血糖升高诱因，反复出现低血糖和酮症，均达到以上诊断标准。

1.3 方法 入院后均严格控制饮食，适当运动，对照组用诺和锐30R皮下注射3次／d，起始剂量0.2 U／（kg·d），以后随血糖调节用量；三餐后加用二甲双胍口服，起始剂量0.25～0.5 mg／次。研究组用利拉鲁肽0.6 mg，1次／d，早餐前皮下注射；沙格列汀早餐前口服，1次／d，起始剂量2.5～5 mg／次。均根据血糖调整药物剂量，将FPG控制在＜7.8 mmol／L，2hPG＜ 11.1 mmol／L，并随访12周。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0进行分析，计量资料以¯x±s表示，2组间均数比较采用t检验，组间率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血糖指标比较 治疗前研究组FPG范围为2.8～18.5 mmol／L，平均（8.5±1.2）mmol／L，2hPG平均为（11.5±1.1）mmol／L，HbA1c平均为（8.3±1.1）%；对照组FPG范围为2.8～17.5 mmol／L，平均（8.5±1.1）mmol／L；2hPG平均为（11.5±1.2）mmol／L，HbA1c平均为（8.3±1.3）%。2组治疗后FPG、2hPG以及HbA1c均较治疗前降低（P＜0.05），研究组FPG、2hPG以及HbA1c均基本恢复正常，且显著低于对照组（P＜0.05）。复查患者尿糖、尿酮全部阴性。见表1。

2.2 2组不良反应比较 治疗期间对照组有2例（11.1%）发生低血糖事件，无低血糖昏迷，研究组未发生低血糖事件。

3 讨论

BD的病因及发病机制尚未明确，部分研究提示可能与胰岛素自身抗体的产生、各种升糖激素分泌亢进或缺乏、DM合并植物神经功能损害、DM合并胃轻瘫、胰岛素保存不当引起蛋白变性、胰岛素注射技术的问题、皮下注射胰岛素分解或吸收障碍、精神心理状态异常、气候变化、感冒、疲劳、外伤、饮食失调、饮酒及合并感染等因素有关［6］。BD不稳定性和严重性主要表现在：对胰岛素注射剂量的调节十分敏感，当血糖升高时，稍稍增加一点胰岛素注射剂量（例如2 U）就发生低血糖，而血糖下降时，稍稍减少一点胰岛素剂量，血糖又明显升高。在1 d之内血糖可上下大幅度波动多次，病情变化难测。目前已经报道的BD患者存在的生物化学方面的异常包括中间代谢产物浓度增加、生酮作用增加，胰岛素受体异常、胰岛素注射部位吸收异常［7］。老年BD的治疗原则不是力求把血糖控制在正常范围，而是尽量减少血糖的波动；治疗目标则是FBG＜7.8 mmol／L，2hPG＜11.1 mmol／L，不发生酮症酸中毒及低血糖反应。老年BD的治疗比较困难，应对患者进行心理治疗，寻找并纠正可能的影响因素。

表1 2组治疗前后FPG、2hPG及HbA1c比较（x¯±s，n＝19）

利拉鲁肽属人胰升糖素样肽⁃1（GLP⁃1）类似物，是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺B细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高血糖素的分泌；具有作用靶点独特、疗效确切、降糖作用持久、药理作用广泛、不良反应少等优点。利拉鲁肽分泌主要受到3种因素控制：（1）摄入葡萄糖或混合饮食可刺激GLP⁃1分泌。口服葡萄糖负荷后血GLP⁃1增加6～8倍；摄入混合饮食后血GLP⁃1水平由1～10 pmol／L升高到20～50 pmol／L。餐后GLP⁃1分泌反应是迅速的，几分钟就明显升高，15～30 min可达峰值，90 min后回到基础水平。（2）神经调节：神经肽是一类强力促进GLP⁃1释放的肽，可能与餐后GLP⁃1的迅速反应和释放有关。（3）内分泌调节：大鼠十二指肠黏膜产生的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）可刺激GLP⁃1的分泌。GLP⁃1的发现，为老年BD的治疗提供了新的方法，它通过刺激胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，抑制胃排空来实现其治疗作用，而且不会引起低血糖症的发作。GLP⁃1分泌缺乏可能与T2DM的发生有关。有报道，T2DM时GLP⁃1分泌受损，输入外源性GLP⁃1能明显增加胰岛素分泌，而其他肠促胰岛素如GIP则无影响。若输注生理量的GLP⁃1，T2DM病人餐后几乎可以不需使用胰岛素或大大减少胰岛素的用量，同时可消除餐后血糖的波动。

沙格列汀是一种新型的二肽基肽酶Ⅵ（DPP⁃4）抑制剂，目前主要用于DM的治疗，促进DM患者胃肠道细胞分泌肠促胰素，如GLP⁃1，并能延长GLP⁃1的作用时间及抑制葡萄糖依赖性GIP等的降解，起到调节胰岛细胞功能的作用，同时还能促进胰岛素的分泌，促使胰腺B细胞增加胰岛素的合成与分泌，抑制胰岛A细胞的胰高糖素的活性，具有促进胃排空的作用。临床应用每日仅需口服1次，且不受进餐时间的约束，使用较为方便，有效提高了患者的依从性。本研究认为可能是沙格列汀在增加胰岛素释放和分泌的同时，提高了B细胞对葡萄糖刺激的敏感性，延缓B细胞的功能衰竭。同时除了能改善胰岛功能以外，还能改善外周组织对胰岛素的敏感性［8］。

本研究表明利拉鲁肽皮下注射联合沙格列汀口服能够有效控制老年BD患者的FPG和2hPG，降低HbA1c，并减少低血糖事件发生。利拉鲁肽皮下注射及沙格列汀口服均为1次／d，两者合用具协同作用，且能被大多数老年DM患者所接受，是治疗老年BD的一种有效方法，用药方便，患者依从性高，值得临床推广应用。

［1］ 倪娟，孟寒露，王杨天.老年糖尿病患者的胰岛素规范注射［J］.实用老年医学，2013，27（6）：462⁃464.

［2］ 季宇，董爱梅.脆性糖尿病［J］.中国现代医药杂志，2006，8（10）：153⁃154.

［3］ 黄家庆，徐衡，黄家晔，等.甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗老年脆性2型糖尿病［J］.基层医学论坛，2013，17（7）：837⁃838.

［4］ 陈名道.波动性高血糖与糖尿病并发症［J］.国际内分泌代谢杂志，2006，26（5）：312⁃314.

［5］ 刘新民.实用内分泌学［M］.2版.北京：人民军医出版社，1997：356.

［6］ 周卫国，刘振杰.甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗脆性糖尿病［J］.临床误诊误治，2009，22（2）：43⁃44.

［7］ 劳丹华，廖虹.地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗难控脆性糖尿病临床观察［J］.医药论坛杂志，2012，33（1）：101⁃102.

［8］ 苏向辉，孙侃，余学锋，等.沙格列汀增加老年糖尿病患者胰岛素敏感性的效果［J］.中国老年学杂志，2013，33（17）：4136⁃4137.

R 587.1

B

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.03.024

2014⁃05⁃06）

056001河北省邯郸市，邯郸市人民医院内一科（李志杰）；056001河北省邯郸市，邯郸市邯山区贸西街道南辛街社区卫生服务站（张文书）；056001河北省邯郸市，五矿邯邢职工总医院（张国平）