丹参制剂联合低分子肝素预防骨科术后下肢深静脉血栓Meta分析

徐凡翔，徐丽婷，孙爱军，杜 慧，张 涛

兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃 兰州 730050

丹参制剂联合低分子肝素预防骨科术后下肢深静脉血栓Meta分析

徐凡翔，徐丽婷△，孙爱军，杜 慧，张 涛

兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃 兰州 730050

目的：系统评价丹参制剂联合低分子肝素预防骨科术后下肢深静脉血栓的有效性和安全性。方法：计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国生物医学文献、中国知网、万方等数据库(建库至2013年10月)，收集丹参制剂联合低分子肝素预防骨科术后下肢深静脉血栓形成的随机对照试验；采用RevMan5.2软件对纳入结果进行Meta分析。结果：共纳入5项研究，332例患者。Meta分析结果显示联合组下肢深静脉血栓发生率［RR=0.29，95%CI(0.15，0.56)]低于肝素组；术后伤口平均引流量［SMD=0.12，95%CI (-0.13，0.38)]2组比较差异无统计学意义。结论：丹参制剂联合低分子肝素较单独使用低分子肝素预防骨科手术后患者下肢深静脉血栓发生的疗效更佳且安全性良好。纳入研究质量较低，样本量较小，均为单中心研究，尚需高质量随机对照试验进一步验证。

骨科手术；下肢深静脉血栓；丹参制剂；低分子肝素；Meta分析

下肢深静脉血栓的形成(d ee p v e in t h ro mbos i s o f l ow e r l im bs，LDV T)是指下肢深静脉内血液非正常凝结，导致静脉腔阻塞、血液流动异常，致静脉回流障碍［1-4］。LDV T常见于骨科手术后，如不采取预防措施发生率高达40%～60%［5］，我国关节置换术后DV T发生率达30.8%［6］，骨折术后DV T发生率达16%～31%［7］，严重者并发肺栓塞甚至危及生命。2009年颁布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中指出：骨科大手术后必须常规预防DV T［8］。以前临床预防DV T常用阿司匹林及肝素等，虽能有效预防血栓形成，但存在引发胃肠道不良反应，增加出血并发症的可能，因此仅适用于无出血倾向、胃溃疡、恶性高血压等患者。低分子肝素是一种新型抗凝药，与普通肝素相比有抗血栓作用强、副反应少、生物利用度高、半衰期长、不需要实验室监测等优点，它的出现使得抗凝过程出血风险降低［9］。近年来国内对中药预防DV T的研究和应用日益增加［10］，大量临床研究报道证实，活血化瘀药丹参联合低分子肝素预防骨科术后LDV T能够在提高疗效的同时，减少出血风险，保证用药安全［11-15］。但由于缺乏系统研究，说服力较小。本研究采用C oc h r a n e系统评价方法对丹参制剂联合低分子肝素预防骨折术后下肢深静脉血栓形成的随机对照试验(r a n do miz e d co n t ro l l e d t r i a l，R C T)进行Meta分析，客观评价其有效性和安全性，为临床应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 研究特征 研究类型为随机对照试验(无论是否采用盲法)；研究对象为骨科手术患者，术前无凝血功能异常，常规骨科手术治疗；干预措施为联合组(丹参制剂联合低分子肝素)V S肝素组(单独使用低分子肝素)；结局指标为DV T发生率、术后伤口平均引流量。

1.2 检索策略 中文检索词为“静脉血栓、丹参、骨、关节、随机”等，检索中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库等(建库至2013年10月)。英文检索词为“v e n o u s t h ro m bos i s、S a l v i ae M il t i or r h iz ae、d a n s h e n、r a n do m”等，检索 P u b Me d、C oc h r a n e L i br a ry、E M b a s e等(建库至2013年10月)。采用主题词与自由词相结合的方式，多次检索确定最终检索方案。追踪已纳入文献的参考文献和相似文献等，并通过互联网搜索引擎如B a i d u、G oo g l e等进行查缺补漏，完善相关信息。

1.3 资料提取和质量评价 由两位研究者对已获取文献摘要进行独立阅读并筛选，排除不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献阅读全文进行二次筛选。对有分歧的文献通过讨论或由第三方决定是否纳入。根据已制定的资料提取表提取相关信息，如信息不全应联系作者或相关机构予以补充。提取内容包括：1)基本情况：题目、作者、发表时间等；2)研究特征：研究对象的基本情况、干预措施、对照措施等；3)结局指标等。纳入研究的质量评价方法采用R e v Ma n 5.2软件提供的风险偏倚表，由两位研究者分别评价后交叉核对，如存在分歧通过讨论或由第三方协助解决。质量评价内容包括：1)随机序列产生(选择偏倚)； 2)分配隐藏(选择偏倚)；3)实验者和研究人员盲法(性能偏倚)；4)结局指标评估盲法(检测偏倚)；5)结果数据报告不全(报告偏倚)；6)选择性报告(报告偏倚)。

1.4 统计学方法 采用R e v Ma n 5.2软件对纳入研究进行Meta分析。数据输入采用交叉核对法，以确保结果准确无误。计数资料和计量资料分别采用相对危险度(RR)和标准均数差(S M D)表示，并报告95%CI。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若无统计学异质性(P＞0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若有异质性(P≤0.10，I2＞50%)，则分析其产生原因，若有临床异质性，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若各研究间无临床异质性而存在统计学异质性，则可选择随机效应模型分析；若组间异质性过大或无法找寻异质性来源时，采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献纳入 初检出相关文献共58篇。通过阅读题目及摘要，排除重复文献18篇，动物实验2篇、不符合纳入标准研究26篇，重复发表文献1篇。初步纳入11篇文献，通过阅读全文进一步筛选，排除不符合纳入标准研究5篇，重复发表文献1篇，最终纳入5篇随机对照试验［11-15］，共332例患者，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究一般情况和偏倚风险评估 纳入的2项研究描述了具体随机方法［11,14］，5个研究均无失访／退出，均未提及分配隐藏方法，选择性报告研究结果和其他偏倚方面描述不详，见表1，图2。

表1 纳入研究的一般特征

图2 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性

2.3.1.1 DV T发生率 5项研究均报道了2组患者骨科手术后DV T发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.56，I2=0%)，故选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示2组患者DV T发生率比较差异有统计学意义［RR=0.29，95%CI(0.15，0.56)]，联合组骨科术后下肢DV T发生率低于肝素组，见图3。

2.3.1.2 术后伤口平均引流量 3项研究均报道了2组患者骨科手术后伤口平均引流量，各研究间无统计学异质性(P=0.30，I2=17%)，故选择固定效应模型，结果显示2组患者术后伤口平均引流量比较差异无统计学意义［S M D=0.12，95%CI(-0.13，0.38)]，联合组没有增加术后伤口引流量的风险，见图4。

图3 术后DVT发生率Meta分析

图4 术后伤口平均引流量Meta分析

3 讨论

DV T是骨科术后常见的并发症之一，如不及时采取预防措施会导致血栓形成甚至脱落，易引发致命性脏器栓塞。据报道，美国每年由于DV T并发肺栓塞致死的患者近10万人［16］。相关研究显示，静脉壁损伤、血流缓慢及高凝状态是导致DV T的主要因素［17］，骨科手术创伤会造成血管应激反应，可引起血流及凝血功能的变化。另一方面，由于术后长期卧床致使血流缓慢，血管内血液滞留、白细胞聚集，凝血过程被激活，会诱发下肢DV T的形成。尤其老年患者常伴有多种基础疾病，更易引发肺栓塞、感染、心血管及器官功能衰竭等，死亡率较高［18］。

现代中医认为，DV T的主要发病机理是因虚致邪，血热壅滞、络伤而瘀阻；病变基础为虚、湿、热与瘀；病理因素为瘀血与湿热。丹参作为传统的活血化瘀中药，具有通经止痛、活血祛瘀、养血安神、凉血消痈的功效。其主要成分为丹参素，属酚性芳香酸类化合物。药理研究发现其在改善心血管系统、促进组织修复与再生、保肝、抗菌及降血脂方面都有一定疗效［19］。丹参素对血管内皮细胞有保护作用，通过调节血管内皮细胞活性物质，抑制血小板的聚集与释放，影响凝血因子，增加红细胞变形能力，从而降低血浆黏度，促进纤维蛋白溶解达到抗栓目的，也有研究提示丹参能够增加骨折局部的血液供应，促进愈合所需的各种微量元素［20-21］。

本研究通过比较联合组与肝素组患者术后DV T发生率、术后伤口引流量的差异，对丹参制剂联合低分子肝素预防骨科手术后下肢深静脉血栓形成的有效性和安全性进行了系统评价。Meta分析结果显示：联合组患者术后DV T发生率与肝素组比较差异有统计学意义，但在术后平均伤口引流量方面无明显差异。

由于本研究针对中药制剂，国外对中药相关研究报道及应用较少，未检到英文相关R C T，所有纳入研究均为中文R C T，因此本研究在其他国家的适用性有待进一步证实。其次纳入研究质量较低，仅有2项研究描述了随机序列产生方法及分配隐藏策略。纳入研究样本量较小，均为单中心研究。建议进行高质量、大样本、多中心，严格设计的随机对照试验，进一步验证其疗效，以获得最佳证据。

本研究结果表明，丹参制剂联合低分子肝素对预防骨科手术后下肢深静脉形成有显著疗效，与单独使用低分子肝素相比未明显增加术后出血风险，表现出良好的安全性，但具体患者的治疗方案应根据临床实际情况进行合理选择。同时，希望今后临床研究进一步证实，在疗效无明显差异的情况下，能否减少肝素用量，以避免增加出血倾向、血小板减少等副作用，保证临床用药安全有效。

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A Meta-analysison DanShen PreparationsCom bined w ith LMWH for Patients w ith Deep Venous Throm bosisof Lower Lim bsafter Orthopedic Operation

XU Fanxiang,XU Liting△,SUN Aijun,DU Hui,ZHANG Tao
Pharmacy Departmentof Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command,Lanzhou 730050，China

Objective:To systematically assess the clinical efficacy and safety of DanShen preparations combined w ith low molecularweightheparin(LMWH)for preventing deep venous thrombosis of lower limbs after orthopedic operation.Methods:Such databases as PubMed,EMbase,Cochrane Library,CBM,CNKIand WanFang were searched for randomized controlled trials(RCTs)on the prevention of deep venous thrombosisof lower limbs afterorthopedic operation by combination of DanShen preparations and LMWH;the RevMan5.2 softwarewas used for Meta-analyses.Results:Five RCTs involving 332 patientswere included.The results of Meta-analyses showed that the combined group of deep venous thrombosis ratewas[RR=0.29,95%CI(0.15,0.56)]lower than the Heparin group.The average postoperative wound drainagewas[SMD=0.12,95%CI(-0.13,0.38)],compared w ith the Heparin group,the difference had no statisticalmeaning.Conclusion:DanShen preparations combined w ith LMWH can bemore effective and safer in preventing deep vein thrombosisof lowerextremities,compared w ith the single use of heparin.However,since the researchwassingle-center researchwith lower selected qualitiesand lesser samples,the multi-center research should be implemented w ith increased amount of samples and thoroughly described random methodsand allocation hiding strategies and the complete,accurate indexes should be concluded to increase the reference value for the resultsofMeta-analysis.

orthopedic surgery;deep vein thrombosisof lower limbs;DanShen preparations;LMWH; Meta-analysis

R543

A

1004-6852(2015)03-0079-05

2014-03-15

徐凡翔(1987—)，女，硕士学位，药师。研究方向：临床药学。

△通讯作者：徐丽婷(1963—)，女，主任药师。研究方向：临床药学。