对宫颈细胞学ASC-H患者进行反馈性HPV检测的临床意义

林文毅，陈颖，王世凤，胡志敏，赖娜，王敏

对宫颈细胞学ASC-H患者进行反馈性HPV检测的临床意义

林文毅，陈颖，王世凤，胡志敏，赖娜，王敏

（成都市妇女儿童中心医院，病理科，四川成都610031）

目的：探讨宫颈非典型鳞状上皮-不除外高度病变(atypical squamous cell cannot exclude high-grade squamous intraepitheliallesion，ASC-H)的妇女进行反馈性HPV(human papilloma virus.HPV)检查的临床意义。方法：回顾性分析2012年6月至2014年6月的197例ASC-H患者的反馈性HPV和病理组织学检查结果。结果：收取我院2012年6月至2014年6月我院所有宫颈细胞学检查诊断为ASC-H患者共197例，并有反馈性HPV检测和宫颈组织学检查结果共有124例；均为女性，年龄25～63岁，平均年龄约46岁；临床以宫颈糜烂、同房后出血、体检等方式就诊。其中HPV阳性患者共92例，组织病理学检查结果为炎症及正常的22例，约占23.91%，低级别子宫颈上皮内瘤变15例，约占16.3%，高级别子宫颈上皮内瘤变45例，癌10例，约占59.78%；HPV阴性患者共32例，其中组织病理学检查结果为炎症及正常的23例，约占71.88%，低级别子宫颈上皮内瘤变（CINI）8例，约占25%，高级别子宫颈上皮内瘤变（CINII）1例，约占3.12%，CINIII及鳞癌均未检出。由此可见HPV检测对宫颈高级别上皮内病变及癌有较高的预测值，HPV阳性的ASC-H患者发生高级别宫颈上皮内病变和宫颈癌的风险高于HPV阴性组(P＜0.05)，差异有统计学意义。结论：对所有宫颈细胞学ASC-H患者进行反馈性HPV检测是非常有益的，有助于为患者提供合理的、个性化的治疗方案，避免过度检查及过度治疗，降低患者的焦虑感。

ASC-H；子宫颈上皮内瘤变；hrHPV DNA；宫颈癌

宫颈癌（cervicalcancer）是导致全球女性死亡的第三大恶性肿瘤。全世界每年有50万新发病例，其中80%在发展中国家，且宫颈癌的发病趋于年轻化[1-3]。宫颈癌已成为严重威胁我国妇女生殖健康的恶性疾病之一，因此做好宫颈癌及宫颈上皮内病变的筛查工作在我国是至关重要的。子宫颈细胞学Bethesda(The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology，TBS)报告系统中非典型鳞状上皮-不除外高度鳞状上皮内病变(ASC-H)[4]是一类很难临床处理的诊断，2013年美国阴道镜及宫颈病理协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）颁布了宫颈癌最新筛查指南，最新指南中建议对ASC-H的临床处理方案是首选转诊阴道镜检查，不推荐反馈性HPV检测；ASCCP认为细胞学ASC-H患者HPV感染的阳性率高，因而不适合再进行反馈性的HPV检测。而目前就细胞学ASC-H患者临床处理国内外学者存在着不同观点：支持首选反馈性HPV检测，再转诊阴道镜检查。为了明确反馈性HPV检测对ASC-H患者的意义，现回顾性分析了我院2012年6月至2014年6月197例ASC-H患者的病例，并有HPV检测和组织学的随访结果共124例。

1 临床资料

收取我院2012年6月至2014年6月我院所有宫颈细胞学检查诊断为ASC-H患者共197例，并有反馈性HPV检测和宫颈组织学检查结果共有124例；患者均为女性，年龄25～63岁，平均年龄约46岁；临床以宫颈糜烂、同房后出血、体检等方式就诊。

2 材料与方法

2.1 病例的选择和细胞学筛查

本回顾性研究通过计算机检索2012年6月至2014年6月我院所有宫颈细胞学检查诊断为ASCH患者共197例，并有反馈性HPV检测和宫颈组织学检查结果患者共有124例；宫颈细胞学检查采用美国BD公司LCT液基细胞制片方法，细胞学诊断结果由两位高年资再次回顾性阅片，确认检查结果ASC-H的诊断标准[4-5]为发现小圆型、类似副基底层细胞的异型鳞状上皮细胞，胞浆少而致密，核增大，染色质较致密，核膜较不规则。

2.2 HPV检查

HPV检测的患者为宫颈细胞学ASC-H的患者，HPV的检测方法使用美国FDA认证的杂交捕获实验（Hc-2）hrHPV DNA检测方法，结果为阴性或阳性。

2.3 病理组织学检查

病理组织学随访内容包括宫颈活检、环形切除、冷冻刀宫颈锥切。仔细记录宫颈细胞学检查、阴道镜检查、病理组织学检查的时间及结果。病理组织学结果分为正常及炎症、低级别上皮内瘤变（CINI）、高级别上皮内瘤变（CINII/III）、癌。组织学切片有两位病理高年资诊断医师再次回顾性阅片，确认诊断结果。对有多次病理检查结果的患者只选其最高级别病变。

2.4 统计学分析

使用SPSS17.0统计软件，分别采用χ2检验进行分析，P＜0.05差异有统计意义。

3 结果

3.1 ASC-H患者HPV的检出率

从2012年6月至2014年6月共有197例宫颈细胞学诊断为ASC-H，在这197位患者中有124位同时进行反馈性HPV检测和病理组织学检查，其中阳性病例为92例，阳性率约为74.19%，阴性病例为32例，阴性率约为25.81%。

3.2 病理组织学随访结果

从2012年6月至2014年6月共有124例诊断为ASC-H、同时又有HPV检测结果的患者进行了病理组织学检查，其中HPV阳性患者92例，组织病理学检查结果为炎症及正常的22例，约占23.91%，低级别上皮内病变（CINI）15例，约占16.3%，高级别上皮内病变（CINII/III）45例，癌10例，其中高级别上皮内病变及癌症患者共55例，阳性率约为59.78%。HPV阴性患者32例，组织病理学检查结果为炎症及正常的23例，约占71.88%，其中老年绝经患者有14例，因子宫内膜异位症等原因进行激素治疗的患者5例，人流术后或产后恢复期等雌激素低下的患者4例，合计23例，约占HPV阴性患者的71.88 %；低级别上皮内病变（CINI）8例，约占25%；高级别上皮内病变（CINII）1例，约占3.12%，CINIII及鳞癌均未检出一例。本组研究结果提示HRV阳性的ASC-H患者发生高级别宫颈上皮内病变和宫颈癌的风险高于HPV阴性组（P＜0.05）差异有统计学意义，见表1。

表1 ASC-H患者hr HPV检测结果、活检结果统计表

4 讨论

我国是宫颈癌的高发大国，东西部经济发展不平衡，医疗条件及医务人员水平参差不齐，很难一致达到ASCCP新指南的水平，因此我们更需要探讨适合中国国情的筛查指南。子宫颈细胞学Bethesda (TBS)报告系统中非典型鳞状上皮，不除外高度鳞状上皮内病变（ASC-H）为细胞学形态的异常改变，并具有高度鳞状上皮内病变（HSIL）的某些特征，但其又缺乏明确诊断HSIL的证据，因此ASC-H可以认为是一类可疑或不确定的HSIL[5]，ASC-H可以包括HSIL和一些与HSIL细胞学相似的良性病变。ASCCP公布的最新宫颈癌筛查指南中，建议对ASC-H的临床处理方案是首选转诊阴道镜检查，不推荐反馈性HPV检测，ASCCP认为细胞学ASC-H患者HPV感染的阳性率高，因而不适合再进行反馈性的HPV检测。而目前就细胞学ASC-H患者的临床处理国内外学者对此存在着不同观点，有大量的研究支持首选反馈性HPV检测，再转诊阴道镜检查。

在本组回顾性研究中，宫颈细胞学诊断ASCH，并HPV阳性的患者共92例，其中宫颈高级别上皮内病变（CINII/III）和宫颈鳞癌共55例，约59.78%；而HPV阴性患者32例，高级别上皮内病变（CINII）仅1例，约占3.12%，CINIII及鳞癌均未检出一例，由此可见HPV检测阳性患者发生宫颈高级别上皮内病变及癌有较高的预测值风险较高[6]，而HPV阴性患者发生高级别病变风险低，HPV阳性的ASC-H患者发生高级别宫颈上皮内病变及宫颈癌的风险高于HPV阴性组(P＜0.05)，差异有统计学意义。赵澄泉[7]关于ASC-H，HPV阳性患者发生高级别病变（CINII/III）的比例为53%，HPV阴性患者发生高级别病变（CINII/III）的比例为仅1.2%；最新研究关于885例细胞学诊断ASC-H，并HPV阴性患者平均随访28个月，仅1.6%发生高级别病变（CINII/ III），没有一例发生浸润性癌[8]；Davey等[9]汇总2006至2010年关于ASC-H的英文文献资料进行统计发现ASC-H、hr HPV阳性女性中约40%发生≥CINⅡ以上病变，ASC-H、HPV阴性女性＜5%发生≥CINⅡ以上病变，差异有统计学意义，HPV对ASC-H有较高的阴性预测值，大部分研究提示阴性预测值为95%～100%。因此基于以上研究均支持反馈性HPV检测对宫颈高级别上皮内病变及癌有较高的预测值，HPV阳性的ASC-H患者发生高级别宫颈上皮内病变的风险大大高于HPV阴性组。

在本组研究中，宫颈细胞学诊断ASC-H，并HPV阴性及组织病理学检查为正常或炎症的患者中，老年绝经患者有14例，因子宫内膜异位症等原因进行激素治疗的患者5例，人流术后或产后恢复期等雌激素低下的患者4例，合计23例，约占HPV阴性患者的71.88%；而宫颈细胞学诊断ASC-H，并HPV阴性及组织病理学检查为高级别上皮内病变（CINII）仅查见1例，约占3.12%。这一大类患者的共同点是雌激素水平低下，主要包括老年绝经妇女、进行激素治疗的女性、人流术后或产后恢复期的女性。这类患者雌激素水平偏低，宫颈细胞学涂片中副底层细胞较多，呈萎缩反应性改变，细胞学假阳性机率较高，因此这类患者更需要进行反馈性HPV检测，以避免进行阴道镜及宫颈活检等过度检查，有助于为患者提供合理的、个性化的治疗方案。Ahn等[10]回顾性研究了细胞学ASC-H的绝经妇女，发生高级别病变的风险较低，雌激素水平高低影响细胞学ASCH的诊断，低雌激素水平将使ASC-H诊断的假阳性增高；因此对低雌激素水平、细胞学诊断ASC-H的患者进行反馈性的hrHPV检测有重要的临床意义，它能有效的预测评估发生高级别病变的风险，从而有效的缓解患者的焦虑感，避免过度治疗。

综上所述，HPV阳性的ASC-H患者，发生宫颈高级别病变的风险高，应立即进行阴道镜检测及宫颈活检；而对HPV阴性的ASC-H患者，则仅需要用宫颈细胞学和HPV的联合检测进行随访观察，而不必进行宫颈活检。因此对ASC-H的患者进行反馈性HPV检测是有益的，可以有效的指导患者的治疗及随访，降低患者的焦虑感，对于判断人群中宫颈病变的发展趋势，积极处理癌前病变，阻断病程，预防宫颈癌的发生具有重要作用。

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5.赵澄泉，杨敏.妇科细胞病理学诊断与临床处理[M].R.北京:科学技术出版社，2011:181-202.

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9.Davey DD，Greenspan DL，Kurtycz DF，et al.Atypical squamouscells，cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion：review of ancillary testing modalities and implications for follow-up[J].J Low Genit Tract Dis，2010，14（3）：206-214.

10.Ahn S，Lee YY，Sung JY，et al.Body mass index and out-come of asc-hinterpreted cervical smears in postmenopausalwomen[J].Acta Cytologica，2012，56(3):259-265.

11.彭晶晶，王荣敏，尤志学.对ASCCP 2012年宫颈癌筛查和癌前病变管理指南的解读[J].国际妇产科学杂志，2015，42（1）：116-120.

(2015-06-05收稿)

Clinical significance of detection of HPV feedback on patients with cervical cytology ASC-H

Lin Wenyi，Chen Ying，Wang Shifeng，Hu Zhimin，Lai Na，Wang Min
Chengdu Women and Children’s Central Hospital

Objective:To discuss the clinical significance of HPV(human papilloma virus)-detection in women with cervical ASC-H(atypical squamous cell cannotexclude high-grade squamous intraepithelial lesion). Methods:Retrospective analysis of the HPV-feedback test and histopathological findings in 197 cases of patients with ASC-H from June 2012 to June 2014.Results:Collected 197 cases of ASC-H patients diagnosed through cervical cytology in our hospital from June 2012 to June 2014.124 cases gave the feedback tests of HPV and cervical tissue examination results，who were female，aged 25-63 years，with an average age of about 46 years old;clinical manifestations include cervical erosion，the real bleeding，physical examinations and others.92 cases with the HPV positive，including histopathological findings as inflammation and 22 normal cases，accounting for about 23.91%，15 cases with the low level of cervical intraepithelial neoplasia(CINI)，accounting for about 16.3%，45 cases with advanced differentiation of cervical intraepithelial neoplasia(cervical intraepithelial neopsia.CINII/CINIII)，10 cases with carcinoma，accounted for 59.78%，32 cases of HPV negative，including histopathological findings as inflammation and 23 cases of normal，accounting for about71.88%，8 cases with the low levelofcervicalintraepithelial neoplasia(CINI)，accounting for about25%，1 case with advanced differentiation of cervical intraepithelial neoplasia(CINII),accounting for about 3.12%,CINIII and squamous cell carcinoma were detected negatively.Thus the HPV detection has higher predictive value for lesions in high grade cervical intraepithelial cancer,risk of high-grade cervical intraepithelial lesion in HPV positive ASC-H patients were higher than the negative group(P＜0.05).Conclusion：HPV feedback inspection in all ASC-H patients is very useful.Treatments could be provided more reasonable and personalized,while excessive examinations and treatments could be avoided and the patients’anxiety could be reduced to some extent.

ASC-H;CIN;hrHPV DNA;Cervical Cancer

R711.74

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.04.024

林文毅（1976-），女，主治医师，E-mail：13071059724@qq.com