IgG4相关性疾病研究进展

陈锡燕等

[摘要] IgG4相关性疾病是一种由免疫介导的累及多器官或组织的慢性自身炎症性系统性疾病，其特征为血清IgG4升高、组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润、多灶性纤维硬化性改变及闭塞性静脉炎。目前其临床谱逐渐扩大，且对激素敏感。该病临床症状异质，故诊断困难，易误诊或漏诊，近些年逐渐被大家所认知。本文就近年来IgG4-RD的流行病学、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗等方面的最新研究进展进行综述，以加强我们临床医生对该病的认识。

[关键词] IgG4；IgG4相关性疾病；自身免疫性胰腺炎；激素；免疫抑制剂

[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）16-0152-05

[Abstract] IgG4-RD is a kind of chronic and systemic disease which is characterized by elevatedserum IgG4 level， abundant IgG4-positive plasma cell infiltration in the involved organs，storiform fibrosis and obliterative phlebitis. IgG4-RD responses well to corticosteroid treatment. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to be misdiagnosed or misdiagnosed. In order to better understand this disease，in this article，we will review relevant literatures of this disorder.

[Key words] IgG4；IgG4-RD；Autoimmune pancreatitis；Corticosteroid；Immunosuppressive drugs

IgG4相关性疾病（IgG4-related disease， IgG4-RD）是一种由IgG4淋巴细胞介导的、多器官、多系统受累的慢性进行性自身免疫性疾病，是21世纪初才被认识的一种纤维炎症性疾病。目前该病临床表现复杂广泛，包括自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化、米库利次病、硬化性胆管炎、间质性肾炎等，由于其临床特征独特，近几年已成为国际医学界关注的热点。

1 概述及流行病学

1995年Yoshida等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）这一概念，IgG4-RD最早来源于对AIP的研究，并认为AIP与自身免疫有关。2001年有研究发现AIP胰腺组织大量IgG4阳性浆细胞浸润，并伴多灶性纤维硬化性改变，且常合并肾脏、唾液腺、泪腺、胆管、腹膜后组织等多器官和组织病变，进而推测胰腺可能只是某种系统性疾病当中的器官损害之一。此后该病曾历经多次命名，2003年进一步将其命名为IgG4系统性疾病。此后随着研究的不断深入，2010年，IgG4-RD因其独特的血清高IgG4水平、组织器官中IgG4阳性浆细胞浸润及多灶性纤维硬化性改变的特点，在Autoimmun Rev杂志上诞生[2]。

IgG4 相关性疾病是一种新近被认识的系统性疾病，目前尚缺乏统一的诊断标准，加之地域、种族间发病率的差异尚待进一步证实，故缺乏大样本的流行病学调查。迄今全球仅有日本报道IgG4-RD的发病率为（2.8～10.8）/100万，结合日本人口算出全日本可能（336～1300）人/年发病，多见于中老年男性[3]。

2 病因及发病机制

IgG4-RD确切的发病机制尚不明确，但目前的研究主要存在以下几种观点。

2.1基因遗传学

2002年日本研究发现，人类白细胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401增加了IgG4-RD的易感性。2007年来自台湾的研究显示，在中国患者中 CTLA-449A多态性和-318C/+49A/CT60G单倍体与AIP相关[4]。上述报道大部分以亚洲人群AIP患者为研究对象，且没有将AIP进行明确分型，加之缺乏大样本调查，故可能存在一定局限性，因此尚需进一步研究来证实。

2.2 免疫机制

有研究发现抗乳铁蛋白抗体（ALF）、抗碳酸酐酶Ⅱ抗体（ACA-Ⅱ）、胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂抗体（PSTI）以及胰蛋白酶原抗体等自身抗体于AIP患者中出现[5]，因此推测IgG4-RD可能是一种自身免疫性疾病。也有研究表明，IgG4-RD免疫调节异常，因此异常的固有免疫应答是IgG4-RD发病机制的基础[6]。Akitake等[7]认为构成IgG4-RD发病的免疫学机制基础是Th2细胞相关的免疫应答，AIP患者Th2细胞免疫反应增强[8]。利妥昔单抗即抗CD20抗体治疗难治性IgG4-RD有效，推测B细胞在IgG4-RD的发病中起关键作用[8，9]。此外，肥大细胞不仅可以促进B细胞产生IgE参与过敏反应，还可能参与IgG4-RD的发病，因为研究发现肥大细胞还可产生Th2、Treg细胞相关细胞因子[8]。

2.3 过敏反应

研究表明IgG4-RD患者血IgE及嗜酸粒细胞水平升高、组织中嗜酸粒细胞浸润，且部分患者常有药物过敏、过敏性鼻炎、哮喘等病史，且利妥昔单抗治疗IgG4-RD后，患者血清IgE水平下降比IgG4快[8]。因此也有观点支持其是一种慢性过敏性反应而非自身免疫性反应，但目前尚未发现某种特异性过敏原[5]。

2.4分子模拟和感染机制

幽门螺杆菌的α-碳酸酐酶与人碳酸酐酶Ⅱ，纤溶酶原结合蛋白（PBP）与人胰腺腺泡上皮表达的泛素蛋白连接酶经研究证实有一定同源性[10]，因此部分学者提出IgG4-RD 的发病可能是由于幽门螺杆菌感染后的抗体分子模拟机制参与的结果。

2.5 IgG4的作用

免疫球蛋白分五种类型：IgA、IgM、IgD、IgE和IgG。其中IgG在体内含量高、分布广。血清中IgG可分为IgG1～4四种亚型，其中IgG4含量最少。理论上，经典补体途径不能由IgG4有效激活，并认为IgG4在免疫活化中作用有限。IgG4-RD患者外周血IgG4异常升高，有学者推测原因有[11]：①该抗体作为一种组织破坏性免疫球蛋白参与发病；②该抗体是继发于不明原因的炎症刺激诱导免疫应答而产生的。目前大部分学者多支持后者的观点。

2.6 石棉暴露

在研究 IgG4 相关肺疾病时，某些研究表明，长期的石棉暴露可能是该疾病的病因之一，但至于感染、吸烟或其他吸入性物质是否存在患病风险尚未得到详细评估[12]。

3 临床表现、血清学、影像学及组织学特征

IgG4-RD可累及不同器官或组织，临床症状异质，因大量细胞浸润，可出现阻塞、压迫症状，导致组织纤维硬化性改变、器官萎缩，甚至进一步致器官功能衰竭。

3.1胰腺

胰腺是IgG4-RD最常累及的器官，即AIP。AIP分两型：Ⅰ型即淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎（lymphoplas-macytic sclerosing pancreatitis，LPSP），以小叶的席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、大量IgG4阳性浆细胞浸润为特征[13]；Ⅱ型即特发性导管中心性胰腺炎（IDCP），表现为粒细胞性上皮损害伴或不伴中性粒细胞浸润，极少或无IgG4阳性浆细胞。目前认为仅Ⅰ型 AIP属于IgG4-RD。其临床表现为反复发作的梗阻性黄疸、腹痛、体重下降、脂肪泻及Ⅱ型糖尿病等；血清学见高IgG4血症；组织学示胰腺组织内大量的IgG4阳性浆细胞浸润伴淋巴滤泡形成，胰周可见纤维硬化性改变，累及门静脉可致闭塞性静脉炎；影像学示胰腺弥漫性腊肠样肿大，逆行胰胆管造影（ERCP）可见主胰管出现不同程度的狭窄，CT/MRI示胰腺弥漫性增大；AIP还可表现为胰腺外损害如腹膜后纤维化和肾积水引起的腰痛、唾液腺和泪腺的肿大、前列腺病变引起的多尿、呼吸系统损害如咳嗽或呼吸困难等[14]。

3.2 胆管

胆管是IgG4-RD第二常见累及器官，即IgG4相关性硬化性胆管炎（IAC）。临床表现主要为腹部不适、梗阻性黄疸、体重减轻等，并常合并AIP。影像学表现为长且连续性的胆道狭窄，狭窄前胆道常可见扩张，胆道狭窄的改变于ERCP或MRCP上较清楚；CT或MRI上可见累及的胆道壁呈对称性的环周增厚。

3.3 肝脏

早期报道仅见IgG4相关性胆管炎及炎性假瘤这两种表现，其临床表现为发热、黄疸、轻度上腹部疼痛、体重减轻等；血清学示不同程度的转氨酶升高、IgG4水平升高；组织学可见界面性肝炎，其中以大量IgG4阳性浆细胞浸润为主，严重病例可快速进展为肝硬化，甚至肝衰竭。目前研究发现，IgG4-RD累及肝脏的病理表现为5种类型：①门静脉炎；②胆管阻塞；③门静脉纤维化；④小叶性肝炎；⑤小胆管内胆汁淤积[15]。

3.4肾脏

IgG4 相关性小管间质性肾炎（IgG4-TIN）临床表现为血尿、蛋白尿甚至肾功能异常等，严重时可进展为急性或慢性肾功能衰竭[16]。血清学示IgG4升高；病理表现为间质性肾炎、纤维化伴间质内弥漫的淋巴细胞浸润，其中IgG4阳性浆细胞>10个/HPF；电镜、免疫组化或免疫荧光可见肾小管基底膜增厚，基底膜上可见免疫复合物沉积；影像学示双肾尤其是皮质区可见小灶性、楔形甚至是弥漫性低密度影，严重时累及整个肾脏。临床症状随激素治疗而好转。

3.5泪腺及唾液腺

临床表现为对称性泪腺、唾液腺肿胀，腺体无痛性肿大、口眼干燥，被称为米库利次病（Mikulicz's disease，MD）。过去多年MD曾被认为是干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）的病理表现之一，但随着研究不断进展，发现MD仅在累及泪腺、唾液腺方面与SS相近，其发病机制、组织病理学改变、临床表现及治疗与SS有很大差异，目前多认为MD属于IgG4-RD范畴[17]。超声显示病变不规则、低回声和多结节；涎腺CT检查提示泪腺、腮腺、下颌下腺呈对称性肿大。

3.6腹膜后组织

IgG4-RD累及腹膜后组织多导致腹膜后纤维化（retroperitoneal fibrosis，RPF），其特征为血清IgG4异常升高、组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润、弥漫性纤维硬化性改变及闭塞性静脉炎。临床表现为腹膜后组织纤维化、硬化性改变而致腹腔内空腔脏器受压迫、阻塞而发生梗阻性改变，其中最易受压迫的是肾、输尿管，可致肾盂积水，进而引起腰部酸胀疼痛等不适，甚至进展为急性肾功能衰竭；压迫肠管，导致完全性或不完全性肠梗阻；压迫下腔静脉可致下肢、会阴水肿等[18]。CT示脊柱两侧对称性软组织肿块。B超显示肾积水敏感，可作为随诊治疗效果的手段。多合并AIP或MD，对激素反应良好。

3.7淋巴结

累及淋巴结即IgG4相关性淋巴结病。可单独发病，也可伴发于其他器官的IgG4-RD，有研究报道，约8%AIP 患者可合并淋巴结肿大。患者多为老年男性，可因局部或全身多处淋巴结无痛性肿大，或因发生于其他部位的IgG4-RD症状就诊，如黄疸、干咳、呼吸困难等。患者血清中IgG4水平异常升高；病理活检示以弥漫的IgG4阳性浆细胞浸润为主，而与其他部位不同的是，缺乏典型纤维硬化性改变及闭塞性静脉炎等表现。影像学示肿大的淋巴结大小不一，边界较清楚，密度较均匀，增强扫描呈均匀强化。对激素治疗反应较好，经激素治疗后肿大的淋巴结可缩小或消失。

3.8 肺脏

2003年Kamisawa等报道了第1 例AIP伴间质性肺炎，近几年国内陆续出现报道IgG4相关性肺间质病的病例[19]。临床工作中我们应该积极进行相关血清学及免疫学检测，在此基础上如有以下特征须考虑IgG4相关肺疾病：①查体见出现干咳、气短等呼吸系统表现，或乏力、低热、体重下降等全身表现；②胸部CT示单发或多发肺内结节或团块影或肺间质改变；③病理示有较多浆细胞浸润的肺部疾病、纤维化性肺疾病//血管壁有淋巴细胞、浆细胞浸润，但缺乏纤维素样坏死及肉芽肿性血管炎表现；④血清免疫学指标仅轻度升高，尚不足以诊断已知结缔组织疾病[20]。此外，1977年由Engleman等首次报道了一种罕见的肺部良性病变——肺玻璃样变性肉芽肿（PHG），Chapman EM近年研究报道示[21]，PHG血清学IgG4升高，免疫组化检查显示IgG4+浆细胞增多，提出PHG可能为IgG4-RD的一种。

3.9 垂体

累及垂体，即IgG4相关性垂体炎，多见于老年人，临床多表现为倦怠、体重减轻、厌食，且可有不明原因的尿崩症，多合并AIP、MD等。该病特点[22]是垂体组织弥漫性肿大，应用激素缩小。血清学示IgG4异常升高，抗甲状腺体抗体等自身抗体阴性；病理见大量IgG4+浆细胞浸润；颈部淋巴结活检示，大量IgG4阳性浆细胞浸润。CT/MRI示病变垂体弥漫性肿大，垂体柄增厚变大；内分泌检查示，垂体激发试验不同程度减低、混乱，且垂体所分泌的激素也出现不同程度降低的现象。

3.10 冠状动脉

最近研究[23]发现，IgG4-RD也可引起冠状动脉病变，临床表现与冠心病类似。IgG4-RD引起的冠状动脉炎性假瘤病理学特点为：大量IgG4阳性浆细胞浸润冠状动脉心外膜，冠脉心肌细胞常以回旋状或席纹状排列，导致心肌纤维硬化性改变。

有报道陆续指出，IgG4-RD也可累及胃肠道、乳腺、甲状腺、硬脑膜、前列腺、皮肤、纵隔、胸膜、肠系膜、鼻窦、中耳等器官和组织[24]。其血清学及病理学改变与AIP相似，目前研究尚少，不再一一列述。

4 诊断

诊断仍是本病研究的关键，目前其临床诊断主要是多方面综合判断的结果。目前应用最广泛的是2011年日本科研组公布的标准[25]：（1）单一或多个器官弥漫性或特征性结节、肿块、肿大等表现。（2）血清IgG4水平≥1.35 g/L。（3）组织病理学：①明显淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化及硬化性改变；②IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4/IgG阳性比>40%，且IgG4+浆细胞>10个/HPF。满足（1）+（2）+（3），可确诊为IgG4-RD，但需排除Castleman 病、Wegener' 肉芽肿、结节病、恶性肿瘤等；若患者诊断符合但激素治疗无效，需再诊断；满足（1）+（3）则拟诊（probable）本病。满足（1）+（2）疑诊（possible） 该病。对于不能应用上述器官非特异性的广泛诊断标准的患者，可以应用器官特异性的诊断标准。

值得注意的是，IgG4-RD患者血清IgG4升高是该病的特征性表现，而非特异性标志。因此，不能将之作为评估疾病活动及疗效的唯一生物学标志，而应结合其临床表现、组织活检、影像学特点等综合考虑诊断。

5 鉴别诊断

IgG-RD累及多器官、多系统，可因胰腺、胆道、唾液腺和泪腺、肺、腹膜后组织、肾、主动脉、甲状腺、脑膜、垂体等不同器官组织受累起病，表现为不同的临床表现，因此患者可就诊于肝胆外科、眼科、普外科、肾内科、内分泌科等不同的科室，容易漏诊或误诊。因此，临床医生应系统了解该病，积极对该病与其他疾病进行鉴别，在最快的时间对该病做出最准确的诊断。目前临床上最常见的鉴别诊断有：

5.1 Ⅰ型AIP

AIP与胰腺癌两者临床表现和影像学表现相似，但Ⅰ型AIP有其典型组织学特征：①胰腺组织广泛炎症细胞浸润。②大量胰腺腺泡萎缩。③胰腺弥漫性间质纤维硬化性改变呈辐射状。④累及门静脉可导致闭塞性静脉炎。且Ⅰ型AIP对激素反应良好，黄疸经激素治疗后可迅速好转，而胰腺癌患者则需要今早诊断，并及时施行“胰十二指肠切除术”。此外，Ⅰ型AIP血清CA199水平很少超过100 U/mL，而胰腺癌患者则可明显升高。

5.2 MD与SS

两者均可出现泪腺和唾液腺肿大和口眼干燥，但MD较SS有以下特点：①患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、 眼干症及关节痛症状相对较轻；②多发生于中老年，男女无明显差异，而SS则较多见于女性；③血清IgG4血症升高，组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润伴大量淋巴滤泡形成，组织具有典型纤维化和硬化性改变；免疫球蛋白及其亚类比较，发现总IgG、IgG4、IgE均较SS显著增高，而IgG1、IgG3、IgA、IgM则显著降低；④MD患者类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A、抗 SS-B抗体阳性发生率较低，而SS患者则较高；⑤MD多合并AIP；⑥对激素反应敏感。

5.3 IAC与PSC

临床上，原发性硬化性胆管炎（PSC）好发年龄为25～45岁，女性较多；胆管呈带状狭窄、串珠样改变，组织学特点为闭塞性胆管炎，胆管上皮糜烂，可伴肝硬化，且病情进展缓慢，激素治疗无效，病变早期临床表现无IAC明显。而IAC的临床表现可随激素治疗而缓解。IAC的患者极少合并IBD（0～6%），而PSC则62.5%～90.0% 合并IBD，且一般不伴有胰腺病变。

5.4 IgG4相关性肝病与自身免疫性肝炎

两者临床表现相似，但前者血清IgG4水平异常升高、组织中大量IgG4+浆细胞浸润以及相关自身抗体阴性（如抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体），因此可进行鉴别。

6治疗

IgG4-RD尚无统一治疗方案，目前首选激素[26]，但必须在尽可能排除胰腺癌、胆管癌等肿瘤可能的前提下应用激素。日本学者建议起始剂量为泼尼松（30～40）mg/d [0.6 mg/（kg·d）]，持续2～4周；3～6个月后减量至5 mg/d；继以（2.5～5）mg/d 维持3年[27]。大部分患者对激素反应良好，受累器官或组织肿胀明显减轻，血清IgG4水平明显降低，临床症状体征等不适明显缓解。但激素反应不佳或激素撤药后失败等情况于部分患者中仍可出现。因此免疫抑制剂以及生物制剂逐渐被经试验验证并应用于临床，多用于激素撤药失败后的维持治疗方案或激素治疗不佳后的补救治疗方案，目前认为可考虑加用硫唑嘌呤（2～2.5）mg/kg、霉酚酸酯（750 mg，2次/d）、环磷酰胺、甲氨蝶呤、咪唑立宾、硼替佐米等[28]免疫抑制剂。国外有报道指出长期口服甲氨蝶呤治疗IgG4相关性硬脑膜炎可取得良好效果[29]。新近有研究提出利妥昔单抗对AIP 治疗效果良好，推测其原因是抑制B淋巴细胞，从而使分泌IgG4的浆细胞不能得到补充而逐渐减少[30]。近年来研究发现利妥昔单抗可使血清 IgG4 水平明显下降，且不伴有其他 IgG 亚型的下降。目前已有关于利妥昔单抗治疗IgG4-RD患者成功的报道[31]，但目前关于利妥昔单抗应用于IgG4-RD的标准化治疗方案，仍需进一步试验研究统一规范。

IgG4-RD作为一种系统性疾病目前逐渐得到医学界重视，但该病的病因及发病机制尚不明确，临床谱广泛，累及多器官、多组织，且国际上对该病缺乏统一的诊断标准，因此该病目前仍诊断困难，临床上极易漏诊或误诊。作为临床医生，我们应提高对该病的认识水平及诊断能力，及时进行血清IgG4和组织病理学检查，广泛积累病例和经验，以减少患者不必要的手术和放化疗，减少漏误诊，使患者及早得到规范治疗，使病情得以控制，提高生活质量，改善预后。

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（收稿日期：2015-04-15）