非甾体类抗炎药治疗强直性脊柱炎的研究现状及展望

邢帅等

【摘 要】 非甾体类抗炎药是治疗强直性脊柱炎的一线药物。随着制药水平和科技的进步，非甾体类抗炎药在制剂类型、服用方法、临床疗效和副作用等方面均有明显改善，对于非甾体类药物治疗强直性脊柱炎方面的研究逐渐增多。就近年来非甾体类抗炎药治疗强直性脊柱炎的作用机制、临床疗效及其副作用等方面进行综述。

【关键词】 脊柱炎，强直性；非甾体类抗炎药；作用机制；临床疗效；副作用；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.017

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以中轴关节慢性炎症为主、原因不明的慢性全身性系统性疾病[1]，多发于青壮年[2]。AS病变特点是几乎全部累及骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发结膜炎、眼色素膜炎、溃疡性结肠炎、Crohn病等关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和骨性强直。目前，临床上常用于治疗AS的药物有非甾体类抗炎药（NSAIDs）、慢作用抗风湿药、糖皮质激素以及生物制剂。其中以NSAIDs较为常用，这类药物可以很好地改善临床症状，提高生活质量，但不能阻止病情进展[3]。NSAIDs作为一种环氧化酶（COX）抑制剂，依据化学结构的不同可分为：①丙酸类，如布洛芬、奈普生等；②水杨酸类，如双氯芬酸、吲哚美辛等；③邻氨基苯甲酸类，如氯芬那酸等；④萘基烷酮类，如萘丁美酮等；⑤昔康类，如美洛昔康、氯诺昔康等；⑥昔布类，如塞来昔布等。此类药物取得良好临床疗效的同时，也存在着诸如胃肠道损害等不良反应。本文就近年来NSAIDs治疗AS方面的相关研究进行综述。

1 NSAIDs治疗AS的现状

NSAIDs一直被认为是治疗AS患者疼痛和晨僵的一线药物[4]，但其胃肠道和心血管等方面的副作用极大地限制了其临床应用。到目前为止，国内外至少有12项随机、对照临床试验研究显示，NSAIDs治疗AS的效果显著优于安慰剂对照组。约15%的活动期AS患者接受足量NSAIDs治疗后，可达到国际强直性脊柱炎评价工作组（ASAS）制订的部分缓解标准[5]。近年来，经研究发现，NSAIDs不仅能有效改善AS患者的临床症状，而且还可以在一定程度上延缓AS的影像学进展。随着新型制剂的深入研究，其副作用和不良反应也有了较大的改善。2010年，ASAS/欧州抗风湿联盟（EULAR）在更新的AS管理推荐意见中明确指出，NSAIDs仍是治疗早期AS的一线药物[6]。

2 NSAIDs治疗AS的临床疗效与作用机制

2.1 抗 炎 NSAIDs抗炎的主要机制是抑制COX的活性来阻止前列腺素（PGs）的合成，进而产生抗炎作用。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型，主要存在于血管、胃黏膜、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流及胃液分泌等相关调节。其功能主要是参与调节保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周及肾脏血流量等，对COX-1活性的抑制是产生不良反应的毒理学基础。COX-2为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂生成花生四烯酸，再经过COX-2催化加氧生成PGs；PGs可导致血管扩张和组织水肿，与缓激肽协同致炎，所以对COX-2活性的抑制是发挥抗炎效应的基础。NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成，并同时抑制参与炎症反应的细胞黏附分子的活性表达密切相关。此类药对AS的病变过程虽不能遏制，但在AS急性期及慢性病程中，都可以改善患者的临床症状，如减轻疼痛和僵硬感，增加关节活动度，提高患者生活质量。Benhamou等[7]观察发现，规律应用NSAIDs可在一定程度上降低患者的某些炎症指标（如CRP）。

2.2 镇 痛 NSAIDs对于伴有僵硬或夜晚加重的疼痛症状效果更好，其镇痛机制主要是抑制PGs的合成，从而使局部痛觉感受器对缓激肽等炎性致痛物质的敏感性降低。有研究发现，NSAIDs可直接进入脂质双层，阻断神经信号传导，产生止痛作用。有随机对照临床试验研究表明，包括昔布类药物在内的NSAIDs和安慰剂相比，可以在短时间内（约6周）明显改善脊柱的疼痛症状和活动

功能[8-10]。

2.3 影像学效应 NSAIDs对于AS患者影像学上的变化，主要体现在脊柱局部软组织骨化和新骨生成方面。Wanders等[11]报道，2年内坚持每日服用NSAIDs可抑制AS患者脊柱的影像学进展，其结果与按需服用NSAIDs者比较，连续治疗组中22%的患者改良Stoke强直性脊柱炎评分（mSASSS）增高，而按需治疗组为45%，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05），提示长期连续服用NSAIDs对脊柱结构破坏的抑制效果优于按需服用。NSAIDs抑制新骨生成的机制很可能与Wnt信号通路有关。Wnt信号通路是调节关节重塑的重要因素，对软骨细胞再生和骨折修复等过程起着重要的调节作用。NSAIDs可抑制PGs的合成，而PGs的信号通路又与Wnt信号通路存在交叉，前列腺素E2（PGE2）可降低DKK-1及硬骨素水平，进而增强Wnt通路的活性[12]。但也有研究认为，在一定浓度下PGs还能够促进成骨细胞的产生[13]。Poddubnyy等[14]研究提示，基线期已有韧带骨赘及炎症较重的患者长期服用NSAIDs，在影像学上效果更为显著。但Kroon等[15]经过长期随访观察发现，无论AS患者病情如何，连续服用或者按需服用NSAIDs对影像学的进展均无明显影响。Poddubnyy等[16]在另一项研究中观察发现，影像学进展与否还受吸烟、发病年龄等诸多因素的影响。

3 NSAIDs治疗AS的临床应用原则

3.1 个体化用药原则 鉴于NSAIDs种类繁多，其疗效个体差异较大，同一种药物对某一例患者疗效显著，而对另一例患者可能基本无效；一例患者使用较小剂量即可显现明显效果，但另一例患者就需较大剂量才能显效。因此，临床用药必须依据患者的具体情况，制订个体化的给药方案，绝不可千篇一律、一成不变。

3.2 足疗程用药原则 NSAIDs在减轻疼痛等临床症状方面显效较快，但抗炎作用往往须经过较长时间用药才能显现出来。Wanders等[11]研究发现，在延缓脊柱结构改变方面，长期连续用药比按需使用更有效。长期规律服用NSAIDs，对某些AS患者甚至可以达到满意的治疗效果[17]。若存在肝肾危险因素，足疗程用药需要定期复查肝肾功能，必要时联合使用胃肠道黏膜保护药。

3.3 种类适当原则 临床上一般不推荐同时使用2种或2种以上NSAIDs，因为联合用药疗效不增，而副作用倍增。一般国内专家推荐：病情稳定时只需使用1种NSAIDs；病情不稳定时，可联合运用柳氮磺吡啶、慢作用抗风湿药物或生物制剂；在病情进展较为剧烈时，可短疗程运用糖皮质激素。

3.4 副作用规避原则 临床用药时，若患者存在胃肠道危险因素，应尽量避免使用胃肠道不良反应较重的药物种类，而选择胃肠道副作用小的药物，如塞来昔布、依托考昔等。若患者存在肝功能损害，可加用肌苷片等保肝药物。若患者存在肾脏危险因素，可选择舒林酸，或避免使用对肾损害较大的药物。

3.5 疗法配合原则 在使用NSAIDs治疗的同时，配合中医保健操、理疗、康复、外用药物贴敷等多种疗法，既可以提高疗效，又可以减少用药剂量。国内有研究报道，运用NSAIDs等药物的同时加以康复锻炼可显著提高患者的综合疗效[18-19]。

4 NSAIDs常见不良反应及对策

4.1 胃肠道反应 临床上主要有上腹不适、恶心、呕吐，以及胃、十二指肠溃疡引起的上消化道出血等。有研究发现，NSAIDs导致胃肠道溃疡、出血等症状的主要机制是对消化道上皮的局部刺激作用和抑制PGs合成[20-21]。NSAIDs在抗炎的同时也抑制了COX，影响了花生四烯酸的代谢，进而阻止了外周和中枢PGs的合成，削弱了胃肠道黏膜的防御机制[22]。昔布类药物是一种选择性COX-2抑制剂，主要通过抑制COX-2来抑制PGs合成，且常规剂量下对COX-1无抑制作用，所以对具有细胞保护性作用的PGs的合成影响较小[23]，较其他NSAIDs有较低的胃肠道事件发生率。Zhao

等[24]研究发现，昔布类药物虽然对胃黏膜的血流有一定影响，但对PGs及TXA2合成几乎无影响。NSAIDs的胃肠不良反应可能与同时应用了已经认识到危险因素（年龄、同时服用糖皮质激素等）有关。Huang等[25]研究表明，幽门螺杆菌感染和NSAIDs均可以增加消化性溃疡和出血的发生，二者同时存在时发生消化性溃疡和出血的风险进一步增加，提示二者有协同作用。

4.2 皮肤反应 皮肤反应是NSAIDs的第二大常见不良反应，以萘普生、吡罗昔康较为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒等。皮肤反应与患者过敏体质及所用剂型有一定关系。

4.3 肾损害 NSAIDs对肾脏的损害较少见，主要表现为尿少、泡沫尿、夜尿增多等。对无肾脏危险因素的患者常规使用NSAIDs，很少引起肾功能损伤，PGE2、PGI2可以扩张血管，抑制肾小管对血管紧张素的反应，维持肾血流量。NSAIDs抑制PGs合成，使得肾灌注不能得以维持，致使体液和电解质紊乱，可发生从轻微的水钠潴留、高血钾到可逆性的急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。如已存在肾脏危险因素，应定期复查肾功能。

4.4 肝损伤 NSAIDs所致肝损害轻者主要表现为转氨酶升高，重者则发生肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率较低，老年、不可逆性肝损伤较少见，已存在肾功能损害和长期大剂量使用可增加肝损害。

4.5 心血管系统不良反应 长期服用NSAIDs，无论是新型的昔布类或传统的NSAIDs，均可引起心血管系统不良反应，包括心律不齐、房颤[26]、血压升高和心悸等。

4.6 其他不良反应 几乎所有的NSAIDs都可以抑制血小板聚集，延长出血时间，予手术治疗的患者应提前7 d停止服用NSAIDs。Chikazu

等[27]研究发现，NSAIDs通过抑制COX-2可延迟骨折愈合。Vestergaard等[28]研究表明，长期服用NSAIDs还可增加患者骨折风险。其他常见不良反应还有中枢神经系统症状、视力模糊、味觉异常等。

5 不良反应的预防

遵循个体化制订用药治疗方案，避免大剂量长期服用。若需长期使用，必要时可增加保护胃肠、肝、肾的药物。丁瑞峰等[29]研究发现，荆花胃康胶丸可有效缓解由NSAIDs引起的胃肠损伤；若局部病变突出，可选择局部用药。

对于年轻、无心血管危险因素的患者，可选用COX-2药物，如塞来昔布、帕瑞昔布、依托考昔等昔布类药物。陈庠仑等[30]试验研究发现，长期大剂量使用塞来昔布可对成骨分化产生抑制作用，但其对凝血功能影响较小[31]。

存在年老、心血管疾病、慢性肾脏病等因素时，应特别警惕对NSAIDs可能造成的肾损害及心血管事件的预防，宜加强对尿液、电解质及肾功能的检查。在NSAIDs用药前及用药后2周均应监测肾功能。若血肌酐≥2.0 mg·dL-1，建议停用NSAIDs。

应避免同时服用2种或多种NSAIDs；服用NSAIDs时，应避免同时使用咖啡因或可待因。

6 小结与展望

目前，NSAIDs治疗AS可取得良好效果，早期运用效果更佳，作为治疗AS的一线药物已受到国际认可。虽然的广泛应用为AS的治疗带来了新的选择，但生物制剂存在诸多不确定因素和争议，限制了其临床应用[32]。NSAIDs在新剂型开发方面也有了新的突破。Simmons等[33]曾试图通过给予COX抑制剂来诱导鼠巨噬细胞系新的COX酶时发现，双氯芬酸和脂多糖（LPS）均能诱导出一种COX-2变异体蛋白（COX-3），虽然已经持续研究10余年，但其具体作用机制，以及是否能够应用到临床等问题一直存在争议。就COX两种同工酶作用机制而言，COX-2在炎症刺激后高表达，COX-1则对炎性刺激无反应[34]。因此，在不影响COX-1的前提下，最大限度地抑制COX-2，就意味着获得既安全又有效的最佳效果。

综上所述，在提高NSAIDs治疗AS的临床疗效的同时，降低胃肠道损害等不良反应，在二者之间寻求一个平衡点，是今后NSAIDs研究的主要方向。此外，还需进一步开拓研究视野，寻求新的给药途径、开发新的药物剂型亦是今后研究的热点。

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收稿日期：2014-11-14；修回日期：2014-12-25