三种药物预防静脉血栓栓塞的成本—效果分析

刘伟静　陈永法

摘 要：[目的]对利伐沙班、达比加群和依诺肝素用于预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症进行成本-效果分析。[方法]构建决策树模型进行成本-效果分析。[结果]利伐沙班方案组成本-效果比为16157元/QALY，达比加群方案组成本-效果比为16609元/QALY，增量成本效果比为124698元/QALY，依诺肝素方案组成本-效果比19785元/QALY，增量成本效果比为686979元/QALY，在140000元的阈值下，38.59%患者选择利伐沙班方案，38.76%患者选择达比加群方案，22.65%患者选择依诺肝素方案。[结论]在预防全膝关节置换后静脉血栓栓塞中达比加群的成本-效果略优于利伐沙班，利伐沙班、达比加群成本-效果均优于依诺肝素。

关键词：决策树；达比加群；利伐沙班；依诺肝素；静脉血栓栓塞；成本-效果分析

中图分类号：F27

文献标识码：A

文章编号：1672-3198（2015）10-0089-03

全关节置换术后应该预防VTE已成为共识，但现有的临床经验理想的预防措施不明确。术后预防静脉血栓栓塞措施的选择应该兼顾安全性和有效性，相关指南为人工全关节置换术提供了学术性指导意见，但并未明确提出最佳药物。依诺肝素是目前临床最常使用的一种低分子量肝素，被相关指南推荐为一线预防药物；利伐沙班和达比加群作为抗凝血药物的新选择，多项研究结果显示其有一定的可行性和优势，但是价格相对较高。为了更合理的在临床应用过程中进行选择，本研究对三者进行药物经济学评价，评估其成本-效果。

1 数据来源和分析方法

1.1 数据来源

研究收集以下数据资料：（1）并VTE发症的种类和发生率、死亡率、转移概率；（2）住院和药品的费用以及与研究疾病有关的医疗费用；（3）药物的临床有效性与安全性；（4）效用数据。本研究中疾病的发生率、死亡率、转移概率等来自已有文献报道的随机临床试验、观察性研究、文献系统评价和流行病学调查；资源利用和单位成本数据主要来自我国医疗卫生服务标准；预防、诊断、治疗VTE以及相关并发症的成本计算则依据中华医学会骨科学分会《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》、国家物价局公布的医疗机构收费标准。三种药物的安全性和有效性数据源自已有文献发表的多项临床Ⅲ期研究结果。效用数据主要来自文献。

1.2 数据分析

应用EXCEL软件进行数据整理和相关概率值的计算。应用Treeage Pro2008版决策树分析软件进行模型模拟。

1.3 决策树模型

本研究从支付者角度出发，利用决策树模型对利伐沙班和达比加群、依诺肝素进行成本-效果分析。

2 模型的构建

2.1 模型中做出的假设

本研究从给药开始到1年为研究时限，对决策树模型结构及模型的模拟进行如下假设：（1）假设患者在全膝关节置换后初始健康状态相同。（2）在三组预防方案中，只对临床研究中最主要的并发症，即大出血、VTE（包括有症状DVT、无症状DVT以及PE）以及并发症的转移状态进行研究。（3）假设住院时限为给药时限。（4）假设检查频率为1次/天。（5）设定健康状态时假设患者发生VTE后经过治疗有死亡和治疗成功并存活两种状态，且治疗成功后VTE一年内不再复发。

2.2 三种预防方案的设计

（1）利伐沙班组：TKA手术后6-8h首次给药，给药时间为10-14d，利伐沙班10mg，每天1次，口服。

（2）达比加群组：TKA手术后1-4h首次给药，给药时间为11-14d，达比加群220mg，每天1次，口服。

（3）依诺肝素组：依诺肝素组于术前一晚首次静脉注射40mg，每日1次，给药时间为10-14d。

2.3 模型中的参数

本研究中，各事件转移概率见表1，各方案成本见表2，效用值见表3。

3 结果与分析

3.1 基线分析

成本-效果图见图1。成本-效果具体分析表结果见表4。

根据成本-效果分析结果，利伐沙班成本为10640元，效果为0.6587 QALYs，成本-效果比为16157元/QALYs。与利伐沙班相比，达比加群方案增量效果为0.00275QALYs，增量成本为357元，增量成本效果比为124698元/QALYs。依诺肝素方案增量效果为-0.00288，增量成本为2376，最终增量成本效果比为686979。具体结果见表4。由结果可以看出，三种药物进行全膝关节置换术后静脉血栓栓塞预防一年内，利伐沙班方案成本低于达比加群，但效果却不如达比加群；依诺肝素方案成本高于其它两组方案，效果低于其它两组方案。结果显示，每获得一个QALY消耗的成本来看利伐沙班<达比加群<依诺肝素。因此利伐沙班在预防全膝关节术后静脉血栓栓塞具有更好的成本-效果。增量分析能够为患者提供更多的信息，选择达比加群方案，每多获得一个质量调整生命年需要花费124698元的成本，而依诺肝素方案需要花费686978元。实际临床中患者是存在很多個体差异的，同时不同患者的思想观念、经济承受能力不同。根据增量分析的结果，对于健康水平要求较高且能够承受较大经济压力的患者，例如支付意愿达到或高于140000元可能选择达比加群方案组，但是如果患者无法承受较高的经济负担，则可能选择利伐沙班方案。

3.2 蒙特卡洛模拟

蒙特卡洛模拟中成本用Gamma分布来表示，Gamma分布的α和β值通过公式1和2来计算得到，mean代表均值。

α=（mean2）/（se2）（1）

β=（se2）/mean（2）

本研究中概率和效用值设为Beta分布。其中α和β值通过公式3和4计算得出。

α=mean（α+β）（3）

α+β=[mean（1-mean）/se2]-1（4）

3.2.1 成本与效果抽样结果

对决策树进行蒙特卡洛模拟，成本与效果抽样结果见表5。成本效果的标准差都较小，因此成本-效果比值也存在较小的抽样误差。

3.2.2 成本-效果可接受曲线

意愿支付值（Willingness to pay，WTP）设为140000元/QALY（3倍人均GDP，人均GDP参照2014年国家统计局发布的数据为46531元）。成本-效果可接受曲线见图2，具体结果见表6。根据成本-效果可接受曲线的模拟结果，当WTP为140000元时，患者方案选择的结果为，约38.59%患者选择利伐沙班方案，38.76%患者选择达比加群方案，22.65%患者选择依诺肝素方案。

3.2.3 成本-效果比散点图

根据蒙特卡洛模拟结果，三组方案的成本-效果比散点图如图3～图5。从散点图可以看出，依诺肝素与利伐沙班和达比加群相比，具有较明显的劣势。

3.3 敏感性分析

单因素敏感性分析结果显示，相关效用值的改变以及成本的改变会对模型的结果造成一定的影响，但是整体来看模型对参数的变化稳定性较好。目前由于利伐沙班和达比加群这两种新药尚在专利保护期，因此预防方案中新药的价格都较高，使得很多患者都难以承受而放弃选择这些药物。但是随着仿制药的研发以及进入市场，可能会使这些产品的价格有所下降。若达比加群和利伐沙班价格下降20%，则这两种预防方案的平均成本将明显降低。与依诺肝素相比，达比加群和利伐沙班的优势会更加明显。

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