鼻腔胚胎型横纹肌肉瘤6例并文献复习

董 事翁欣然吴 剑沈 洁杨俊昌

鼻腔胚胎型横纹肌肉瘤6例并文献复习

董 事1翁欣然1吴 剑1沈 洁1杨俊昌2

横纹肌肉瘤；胚胎型；鼻腔；免疫组化；综合治疗

图1 鼻腔ERMS的光镜（HE×10）

图2 鼻腔ERMS的光镜（HE×100）

图3 鼻腔ERMS的Myogenin标记（SP×100）

图4 鼻腔ERMS的Vimentin标记（SP×100）

图3 各组大鼠肺组织Cav-1 mRNA RT-PCR表达注：1空白组；2模型组；3芪冬活血低剂量组；4芪冬活血中剂量组；5芪冬活血高剂量组；6DNA Maker

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是最常见的软组织恶性肿瘤之一，好发于儿童和青少年，主要发生于头颈部、腹膜后和泌尿生殖系统。成人横纹肌肉瘤很少见[1]，而胚胎型横纹肌肉瘤（embryonalrhabdomyosarcoma，ERMS）是最常见的亚型，占横纹肌肉瘤的50%～60%，而成人鼻腔ERMS临床上更为罕见[2]，目前诊疗经验相对缺乏。笔者回顾分析本院经病理诊断证实的成人鼻腔ERMS患者6例，探讨其临床病理特点、治疗以及预后，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2004年1月—2014年6月病理确诊鼻腔胚胎型横纹肌肉瘤（Embryonalrhabdomyosarcoma，ERMS）6例，其中男2例，女4例，年龄16～35岁，平均25.5岁。6例患者均经活检后病理并行免疫组化检查确诊。按1998年国际横纹肌肉瘤研究协作组（intergroup rhabdomyosarcoma study group，IRSG）的标准进行分组[3]。I期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例，见表1。

表1 RMS临床分期系统

1.2 病理学检查 光镜：活检组织低倍镜下见肿瘤组织中有少量具有明显异型性的小圆形细胞见图1（封四），高倍镜下见瘤细胞为染色质丰富的梭形或小圆形细胞，核染色质较浓见图2（封四）。免疫组织化学：6例在组织病理学上确诊为胚胎型横纹肌肉瘤，均行免疫组化检查，分别为肌生成素（Myogenin）、肌调节蛋白（MyoDl）、波形蛋白（Vimentin）、嗜铬粒素A（CgA）、突触素（Syn）、白血病共同抗原（LCA）、细胞角蛋白（CK）、上皮膜抗原（EMA）、黑色素瘤抗体（HMB-45）、S-100蛋白、CD99、CD3、CD20、CD56。阳性标记率：Vimentin：100%（6/6），见图3（封四）；Myogenin：83%（5/6），见图4（封四）；MyoDl：67%（4/6）；另外一些标记包括CgA、Syn等11个标记物均阴性。

1.3 治疗及预后 本组2例I期患者行手术治疗，术后行CVA方案化疗，具体：环磷酰胺（800mg/m2第1天），长春新碱（1.0mg/m2第1天），阿霉素（70mg/m2第1天），21天/周期，共行4个周期。3例Ⅱ期和1例Ⅲ期为局部中晚期患者,遂放弃手术，给予放疗联合化疗的综合治疗。放疗：射线能量为6mV-X线，放射剂量为70Gy，2Gy/次，每天1次，每周5天。放疗野：肿瘤侵犯部位及淋巴结引流区。放射技术：常规放疗或适型调强放疗，放疗结束后行CVA方案化疗4个周期。6例患者完成综合治疗后肿瘤完全消退。

本组病例从2004年开始随访至今,中位生存时间23.5个月，2例Ⅱ期患者12个月后均出现颅内多发转移，予替莫唑胺单药化疗：300mg，第1～5天，28天1个周期，化疗3个周期，颅内转移灶无缩小，死于呼吸衰竭。1例I期患者23个月后出现肺内多发转移，行PF方案化疗：顺铂（100mg/m2第1～3天）、氟尿嘧啶（750mg/m2，第1～5天），21天1个周期，化疗2个周期，肺内转移灶无缩小，死于呼吸衰竭。另3例患者仍在随访。

2 讨论

2.1 病理及免疫组织化学 RMS是由分化程度不同的横纹肌母细胞组成，它起源于向横纹肌分化的原始间叶细胞。有报道头颈部RMS中ERMS占80%[4]。目前有关横纹肌肉瘤的病理分型和免疫组化研究较多，结果各有差异[5]。按2002年国际病理学会（IAP）在WHO软组织和骨肿瘤病理中的诊断标准（2002年IAPWHO诊断标准）将横纹肌肉瘤分为3型，即胚胎性、腺泡状和多形性。

本组患者肿瘤组织在镜下可见大量原始的小圆形细胞，未做免疫组化的情况下，极易误诊为恶性淋巴瘤、未分化癌、嗅神经母细胞瘤等小圆细胞恶性肿瘤，因此该病主要依靠免疫组化检查[6]进行鉴别。而6例患者免疫组织化学检测显示，鼻腔ERMS均强弱不同的表达Myogenin、MyoD1、Vimenti，而CgA、Syn、LCA等11项均阴性。目前研究表明，肌肉生成调节基因蛋白的单克隆抗体MyoD1及Myogenin对横纹肌肉瘤有高度的特异性[7]，而本组免疫组化结果与上述报道相似。因此，成人鼻腔ERMS在病理上仅靠光镜检查易于混淆，必须进一步借助免疫组化染色标记Myogenin、MyoD1、Vimenti与其他肿瘤进行鉴别。

2.2 治疗与预后 鼻腔ERMS生长隐蔽，单纯手术及放疗疗效欠佳，目前多提倡广泛的手术切除合并放疗和多周期化疗的综合治疗，治疗效果显著提高。

2.2.1 手术治疗 有研究分析15例鼻部ERMS，手术加放、化疗组5年生存率为66%，单纯放、化疗组5年生存率为33%[8]，表明综合治疗对预后影响很大。在手术过程中，应根据肿瘤的部位、临床分期及侵犯情况决定切除范围，在完整切除肿瘤组织时应尽量保护周围正常组织。根据本人经验，鼻腔ERMS患者在完成放、化疗后再行手术治疗，可明显减少手术切除范围，保留更多的正常组织，同时降低远处转移的几率。

2.2.2 化学疗法 化疗是治疗鼻腔ERMS的重要手段，生存率的改善与化疗方案的选择密切相关。美国儿童肿瘤学会（COG）推荐长春新碱+阿霉素+环磷酰胺化疗方案，但Ferrarfi等[9]回顾分析了171例成人横纹肌肉瘤，化疗总体反应率为85%，低于儿童的总体反应率，但明显好于其他成人肉瘤,表明成人仍可采用与儿童相近的治疗方案。美国横纹肌肉瘤研究组则认为足叶乙苷+异环磷酰胺+长春新碱或异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素D更有效。杨新苗等[10]报道用多柔比星脂质体+异环磷酰胺+顺铂治疗左眼眶胚胎型横纹肌肉瘤，治疗效果良好。而本组患者均行CVA方案4个周期，化疗后效果显著，患者鼻腔部肿瘤基本消退，与上述报道相符。

研究表明，成年人横纹肌肉瘤容易发生远处转移，最常转移至肺，部分患者可出现局部复发或淋巴结转移[11]。而本组中1例I期患者2年后出现肺内多发转移。Ballard[12]认为针对鼻咽癌的常用化疗药物铂类、紫杉醇对ERMS则收效甚微。而本组患者出现肺内多发转移后给予PF方案化疗2个周期，肺内转移灶无退缩，后出现呼吸衰竭死亡，与Ballard等结论相似。

对于晚期无法手术，且不能耐受化疗的患者，可考虑动脉插管化疗。李宝忠等[13]对2例III期面颊部横纹肌肉瘤行患侧颞浅动脉插管化疗，2例患者生存期分别为41个月和52个月。

2.2.3 放射治疗 临床研究表明，软组织肉瘤对单纯放疗的敏感度达74%，单独放疗33%患者可获长期控制。Paulino等[14]认为横纹肌肉瘤对放疗敏感，肿瘤经照射后体积明显缩小。手术与放疗联合可缩小手术范围，保护正常组织，并且减少手术损伤，故多采用手术后辅助放疗[15]。在放疗剂量方面，李宝忠等[13]认为RMS对放疗敏感，常规剂量为45～60Gy。但Wolfson等[16]认为剂量对软组织肉瘤放疗后的疗效起重要作用，65～75Gy时局部控制率明显增加。本组3例Ⅱ期和1例Ⅲ期患者肿瘤原发灶的放疗剂量为70Gy。由于4例患者有颈淋巴结转移，因此都予淋巴引流区预防性照射，放疗剂量为50Gy，放疗完成后患者肿瘤基本消退。另外对于手术彻底的Ⅰ期RMS，IRSⅠ和RMSⅡ研究提示化疗后进行放疗没有意义，而本组2例Ⅰ期患者鼻腔肿瘤手术切除彻底，故完成化疗后未行局部病灶术后放疗。IRSⅢ的研究表明[17]，Ⅰ期RMS的术后5年生存率为90%，但本组Ⅰ期患者生存期为27个月，与他们的研究结果不符，考虑与本研究病例数量有限，故生存期的计算无法进行严格的统计学分析。

随着ERMS分子生物学研究的发展，头颈部横纹肌肉瘤的生物治疗发展迅速。刘秀峰等[18]采用恩度（重组人血管内皮抑制素）+参一胶囊+表阿霉素+氮烯咪胺治疗1例右侧上顿窦、筛窦胚胎型横纹肌肉瘤，肿瘤退缩明显。Herrmann等[19]在体外实验西妥昔单抗（Cetuximab）针对横纹肌肉瘤的靶向研究也初显成效。

由此可见综合治疗已基本取代以往单纯手术治疗，而放、化疗、生物治疗在治疗中扮演着越来越重要的角色，使得患者生存率有了明显提高。

［1］HawkinsWG，Hoos A，Antonescu CR，et al.Clinicopathologicanalysis of patientswith adult rhabdomyosarcoma［J］.Cancer，200l，91（4）：794-803.

［2］于小平，梁赵玉，王平.成人鼻部横纹肌肉瘤的影像学表现［J］.临床放射学杂志，2006，25（7）：612-615.

［3］Qualman SJ，Coffin CM，Newton A，et al.Intergroup rhabdomyosarcoma study：Update for pathologists［J］.Pediatr Dev Pathol，1998，1（6）：550-561.

［4］Nakhleh RE，Swanson PE，Dehner LP.Juvenile（embryonal and alveolar）rhabdomyosarcoma of the headand neck in adults：a clinical，pathologic，and immunohistochemical study of 12 cases［J］.Cancer，1991，67（4）：1019-1024.

［5］Newton WA Jr，Gehan EA，Webber BL，et al.Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas.Pathologic aspects and proposal for a new classificationan inter group Rhabdomyosarcoma Study［J］.Cancer，1995，76（6）：1073-1085

［6］雷文斌，董俞，姜捷，等.鼻颅底小圆细胞恶性肿瘤诊断中免疫组化指标的选择［J］.中国实用医药，2007，2（31）：31.

［7］Frascella E，Resolen A.Detection of the MyoD1 transcript in rhabdomyosarcoma cell lines and tumor samples by reverse transcription polymerase chain reaction［J］.Am J Pathol，1998，152（2）：577-83

［8］Wurm J，Constantinidis J，Grabenbauerg G.et al.Rhabdomyosarcomas of the nose and paranasalsinuses：treatment results in 15 cases［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2005，133：42-50.

［9］Ferrafi A，Dileo P，Casannova M，et al.Rhabdomyosarcoma inAdults.A retrospective analysis of 171 patients treated at asingleinstitution［J］.Cancer，2003，98（3）：571-580.

［10］杨新苗，应江山，胡夕春，等.多柔比星脂质体联合治疗成人眼眶胚胎性横纹肌肉瘤l例［J］.中国癌症杂志，2005，15（6）：599-600.

［11］Hawkins WG，Hoos A，Antonescu CR，et al.Clinicopathologicanalysis of patients with adult rhabdomyosareoma［J］. Cancer，2001，91：794-803.

［12］Ballard KS，Tedjarati SS，Robinson WR，et al.Embryonal rhabdomyosarcomas：adjuvant and ex vivo assay-directed chemotherapy［J］.Int JGynecol Cancer，2010，20（4）：561-563.

［13］李宝忠，武要洪，李晓江，等.头颈部横纹肌肉瘤（附12例报告）［J］.现代肿瘤医学，2005，13（1）：98-100.

［14］Paulino AC，Simon JH，Zhen W，et al.Long-term effectsin children treated with radiotherapy for head and neckrhabdomyosarcoma［J］.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2000，48（5）：1489-1495.

［15］许峰，王瑾，谭蒸，等.软组织肉瘤术后放射治疗及其预后分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2001，10（4）：228-231.

［16］Wolfson AH，Bonedetto PW，Manaym-Neh W，et al.Does a radiation dose response relationexist concerning survival of patients who havesoft tissue sarcomas of the extremities：radiation doserelation for soft tissue sarcomas［J］.Am J Clin Oncol，1998，2：270-274.

［17］Skubitz KM.Adamo DR［J］.Sarcoma.Mayo Clin Proc，2007，82（11）：1409-1432.

［18］刘秀峰，秦叔逞，钱军，等.重组人血管内皮抑制素和参一胶囊联合化疗药物治疗胚胎性横纹肌肉瘤［J］.临床肿瘤学杂志，2009，14（1）：63-67.

［19］Herrmann D，Seitz G，Warmann SW，et al.Cetuximab promotes immunotoxicity against rhabdomyosarcoma in vitro［J］.J Immunother，2010，33（3）：279-286.

（收稿：2014-09-22 修回：2014-10-31）

1温州医科大学定理临床学院，浙江省温州市中心医院放疗科（温州 325000）；2南通大学附属建湖医院放疗科（盐城 224001）

董事，Tel：15057713034；E-mail：ds88234568@163.com