结直肠神经内分泌肿瘤WHO分级和预后的关系

雒否乐 邢彦峰

(1 陕西省核工业二一五医院内分泌科 陕西咸阳 712000;2 铜川矿物局中心医院普外科 陕西铜川 72700)



结直肠神经内分泌肿瘤WHO分级和预后的关系

雒否乐1邢彦峰2

(1 陕西省核工业二一五医院内分泌科 陕西咸阳 712000;2 铜川矿物局中心医院普外科 陕西铜川 72700)

目的 分析不同WHO分级结直肠神经内分泌肿瘤患者病理特点及预后。方法 回顾性分析我院2006年5月至2013年11月收治的64例结直肠神经内分泌肿瘤患者的病理资料，阅片患者病理切片，作免疫组化染色，参照WHO分级确定其病理分型，随访了解患者预后，分析不同病理分级结直肠神经内分泌肿瘤患者预后差异。结果 64例患者原诊断为神经内分泌癌5例，类癌57例，神经内分泌癌伴腺癌2例。WHO分级重新分级，其中神经内分泌瘤59例，其中55例为G1分级；7例为G2级；2例为G3级，均为神经内分泌癌伴腺癌。所有患者肿瘤突触素、CKpan均呈阳性，28例患者CgA呈局灶或弥漫性表达，2例神经内分泌癌MANEC成分超过30%；G1级神经内分泌腺癌生存率(100.00%)高于G2(71.43%)、G3级(50.00%)患者；G1分级患者仅1例(1.82%)合并淋巴结转移，G2级合并3例(42.86%)淋巴结转移，G3级2例(100.00%)，随着WHO分级上升，患者淋巴结转移发生率上升；G1、G2、G3分级肝转移患者分别为1例(1.82%)、2例(28.57%)、1例(50.00%)。结论WHO神经内分泌肿瘤分级、分类与患者临床生物学行为对应性高，不同分级结直肠神经内分泌肿瘤预后有其差异，其中G1级预后优于G2、G3级结直肠神经内分泌肿瘤患者。

结直肠；神经内分泌肿瘤；病理；预后

神经内分泌肿瘤可起源于机体任何部位。有报道显示，胃肠道神经内分泌肿瘤发病率逐渐上升[1]。也有学者认为，肿瘤分级系统可作为结直肠神经内分泌肿瘤恶性程度评估的标准化系统，且与患者预后关联，不同分级神经内分泌肿瘤患者预后存在明显差异[2]，但目前尚缺乏系统化研究报道证实该结论。基于此，为分析结直肠神经内分泌肿瘤WHO分级与预后的关系，我院对收治的64例患者的临床资料进行了回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料收集 自我院医生工作站及内镜中心数据库检索2006年5月至2013年11月于我院经外科手术或内镜治疗的64例结直肠神经内分泌肿瘤患者的临床、病理、随访资料。

1.1.1 一般资料 64例结直肠神经内分泌肿瘤中男40例，女24例；年龄20～78岁，平均(50.6±2.1)岁；临床多表现为腹泻、大便频次增多、便血，部分伴肛门坠胀、腹胀、腹痛等；其中1例以肝转移为首发症状，1例肠梗阻肠瘘术中发现肿瘤，1例以骨转移为首发症状。

1.1.2 治疗 64例患者中接受内镜下黏膜切除术者36例，1例伴盆腔转移者术后配合化疗，剩余35例均未作化疗；接受根治性肿瘤切除术18例，其中术后配合化疗8例，1例伴肝转移者多次行肝动脉介入栓塞、全身化疗及奥曲肽肌注处理；接受局部扩大切除术9例，其中1例肿瘤侵犯肠壁，配合奥曲肽肌注处理；1例合并全身转移者仅接受化疗及放疗。

1.1.3 肿瘤部位、直径、浸润及转移 ①部位：58例位于距肛缘10 cm内直肠，>10 cm者1例，降结肠1例，右半结肠3例，乙状结肠1例。②大小、浸润、转移。40例肿瘤直径≤1 cm，其中36例癌灶组织局限于黏膜固有层，1例浸润浆膜层，3例浸润粘膜下层，无1例转移；9例肿瘤直径1～2 cm，其中1例浸润肌层，8例浸润黏膜下层，1例合并转移；肿瘤直径>2 cm者15例，4例浸润肌层，1例浸润黏膜下层，10例浸润浆膜层，其中10例合并肿瘤转移。

1.2 方法 分级参照WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理分级标准[3]，以Ki-67阳性指数作分级。G1:1级，Ki-67阳性指数≤2%；G2：2级，Ki67阳性指数为3%～20%；G3：3级，Ki-67阳性指数>20%。所有患者病理标本均经4%甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，光镜下观察其形态特点。按EnVision法作免疫组化染色，作DAB显色。抗体：嗜铬粒素A(CgA,LK2H10,Zymed公司)、突触素(27G12,1:100,Novocastra公司)、Ki-67(MIB-1,1:200,Dako公司)、广谱细胞角蛋白(Ckpan,AE1/AE3,1:100,Zymed公司)。

1.3 随访 所有患者均接受2年随访调查，以电话随访、门诊复查的形式了解其预后，以2015年11月末次随访或患者死亡作为终点。

1.4 统计学分析 用SPSS19.0软件处理数据，计量资料t检验，计数资料行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同病理分级结直肠神经内分泌肿瘤患者临床病理特点对比 本组64例患者原诊断为神经内分泌癌5例，类癌57例，神经内分泌癌伴腺癌2例。WHO分级重新分级，其中神经内分泌瘤59例，其中55例为G1分级；7例为G2级；2例为G3级，均为神经内分泌癌伴腺癌。64例患者肿瘤中突触素、CKpan均呈阳性，28例患者CgA呈局灶或弥漫性表达，2例神经内分泌癌MANEC成分超过30%。不同WHO分级患者肿瘤直径、肿瘤分期对比差异有统计学意义(P<0.05)，其临床病理特点详细见表1。

2.2 不同病理分级结直肠神经内分泌肿瘤患者肿瘤转移及随访生存率对比 ①生存率。本组64例患者均完成随访，其中1例神经内分泌癌伴腺癌患者死亡，存活14个月，另1例化疗后存活。G3分级神经内分泌瘤2例，死亡1例，存活时间为17个月。7例G2分级神经内分泌瘤患者存活5例，2例肿瘤扩散死亡，分别转移其肝脏与盆腔。G1级55例，无1例死亡，所有患者均经手术或化疗处理，肿瘤无进展。②淋巴结转移。G1分级患者仅1例(1.82%)合并淋巴结转移，G2级合并3例(42.86%)淋巴结转移，G3级2例(100.00%)，随着WHO分级上升，患者淋巴结转移发生率上升。③G1、G2、G3分级肝转移患者均有1例(1.82%)、2例(28.57%)、1例(50.00%)，G3级患者肝转移所占比例高于G2级、G1级患者，不同病理分级不同病理分级结直肠神经内分泌肿瘤患者肿瘤转移及随访生存率见表2。

表1 不同病理分级结直肠神经内分泌肿瘤患者临床病理特点对比(n)

表2 不同病理分级结直肠神经内分泌肿瘤患者肿瘤转移及随访生存率对比(n)

3 讨 论

人体消化道为神经内分泌肿瘤常发部位。有报道[4]显示，近年来消化道神经内分泌肿瘤发病率上升至0.04‰。且神经内分泌肿瘤细胞有其较高的分泌活性，可分泌组胺、血清素等生物活性物质，诱发腹泻、心悸等神经内分泌症状。较结直肠腺癌比较，神经内分泌肿瘤发病率相对较低。流行病学[5]资料显示，全球范围内结直肠神经内分泌瘤发病率在1/105左右。高巍等[6]研究者表示，直肠神经内分泌肿瘤平均发病年龄在55岁左右，结肠神经内分泌瘤则多见于64岁左右老年群体。曾育杰等[7]对835例胰腺、胃肠神经内分泌肿瘤患者作病例统计，结果显示男性发病率高于女性。

研究[8]认为，早期结直肠神经内分泌瘤大部分肿瘤直径小，生长扩散速度慢，多位于距肛周边缘6cm左右直肠前侧壁，临床无明显症状，直肠指检可触及直肠壁硬结节，无压痛感，镜下可见黏膜呈球形隆起，表面光整，呈黄色或淡黄色，质地韧或坚硬，无滑动感，表层黏膜完整且光滑，部分黏膜顶端可见浅溃疡、糜烂或凹陷，病变周围可见轻度发红征。仅当肿瘤长大，进展，或浸润附近组织时，患者可能出现肛门坠胀、便秘、便血等症状。因无特异性症状，大部分患者均易忽视，导致肿瘤进展，延误治疗[9]。张勇超等[10]表示，不同分级神经内分泌肿瘤预后有其显著差异。大部分患者肿瘤生长缓慢，仅呈现低恶性生物学行为，亦有部分有其高转移性、高侵袭性特点，具备高恶性生物学行为。而以往常规“类癌”诊断无法准确显示肿瘤恶性生物学行为，进一步影响患者远期生存质量[12]。

2010年WHO消化系统肿瘤分类中废除类癌，并据患者肿瘤病理分化程度命名为1级(G1)、2级神经内分泌瘤(G2)与混合型腺神经内分泌癌(G3)。本研究显示，WHO新分类、分级与结直肠神经内分泌瘤生物学行为对应关系较好。G1级神经内分泌腺癌其多为低度恶性行为，患者肿瘤转移、复发率低，生存率高。G2级肿瘤转移率明显高于G1级，肿瘤有其较高恶性行为，远期生存率较G1级下降。G3级肿瘤则具备高度恶性行为，多合并全身或局部癌灶转移，经手术或化疗疗效亦有限，死亡率较高。且本研究统计学结论显示，不同分级结直肠神经内分泌瘤患者其肝转移、淋巴结转移及随访生存率对比均有显著差异。

WHO消化道肿瘤分类标准多建议采用Ki-67指数或核分裂象素作肿瘤分级。但朱勇[13]研究认为，影响核分裂计数准确性因素较多，包括切片厚度、组织固定时间、细胞凋亡等，其仅可反映小部分处于核分裂状态的细胞特点。相对而言，Ki-67免疫组化染色则可确保细胞增殖周期中各细胞着色，全面显示肿瘤增殖情况。因此本研究采用Ki-67指数作为分级标准。此外，肿瘤直径、浸润深度同样与结直肠神经内分泌肿瘤预后有关。LiY等[14]研究报道，肿瘤直径低于1cm神经内分泌肿瘤患者其转移率在2.0%左右，直径1～2cm肿瘤转移率约15%，直径超过2cm肿瘤其转移率则高达75%，本研究结果与该报道基本相符。而肌层浸润则为肿瘤进展的又一关键指标。若结直肠神经内分泌瘤直径超过2cm，且伴肌层浸润，其转移率或可达90%。

综上，结直肠神经内分泌肿瘤为一组预后差异较大的肿瘤类型，大部分患者生物学行为呈惰性特点，有低度恶性特征，WHO消化系统神经内分泌肿瘤分级、分类方法与其临床生物学行为对应性高，不同分级结直肠神经内分泌肿瘤预后不尽一致，其中G1级预后优于G2、G2级结直肠神经内分泌肿瘤患者。

[1] 姜忠彩,梁国栋,刘爱军,等.结直肠腺癌伴神经内分泌细胞分化临床病理特征分析[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(11):4744-4747.

[2]Castellano,D.,Bajetta,E.,Panneerselvam,A.etal.Everolimusplusoctreotidelong-actingrepeatableinpatientswithcolorectalneuroendocrinetumors:AsubgroupanalysisofthephaseIIIRADIANT-2study[J].Theoncologist,2013,18(1):46-53.

[3]RindiG,ArnoldR,BosmanFT,etal.Nomenclatureandclassificationoftheneuroendocrineneoplasmsofthedigestivesystem//BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.WHOclassificationoftumoursofthedigestivesystem.Lyon:IARCPress,2010:13.

[4] 徐晓,欧阳斌燊,汪亮亮,等.结直肠混合性腺神经内分泌癌2例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2014,30(10):1175-1177.

[5] 李赟,倪穗,肖樟生,等.结直肠神经内分泌肿瘤淋巴结转移特点及危险因素[J].中华普通外科杂志,2014,29(10):745-748.

[6] 高巍,刘尚梅.结直肠神经内分泌肿瘤的研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2011,38(9):693-696.

[7] 曾育杰,褚忠华,王林,等.结直肠腺癌组织神经内分泌分化对预后的影响[J].中华实验外科杂志,2014,31(2):256-258.

[8]Colorectalneuroendocrinecarcinomasandadenocarcinomasshareoncogenicpathways.Aclinico-pathologicstudyof12cases[J].Europeanjournalofgastroenterologyandhepatology,2012,24(12):1430-1437.

[9] 郭林杰,唐承薇.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床研究现状分析[J].胃肠病学,2012,17(5):276-278.

[10]张勇超,庄兢,韩广森,等.结直肠神经内分泌癌的临床诊治及预后[J].中华胃肠外科杂志,2011,14(12):955-957.

[11]张婷婷,施伟伟,苏丹,等.结直肠癌伴神经内分泌分化的临床诊治及预后分析[J].中华全科医学,2012,10(8):1218-1220.

[12]王铭河,徐烨,盛伟琪,等.直肠神经内分泌肿瘤的临床病理研究[J].中华消化杂志,2012,32(12):826-829.

[13]朱勇.直肠两处类癌1例报告[J].结直肠肛门外科,2007,13(1):26.

[14]LiY,YauA,SchaefferDetal.Colorectalglandular-neuroendocrinemixedtumor:pathologicspectrumandclinicalimplications.[J].AmericanJournalofSurgicalPathology,2011,35(3):413-425.

Relationship between WHO grading and prognosis of colorectal neuroendocrine tumors

Luo piyue1,XingYanfeng2.

(1 Shanxi Province, the nuclear industry two one five Hospital Endocrinology;2 Tongchuan Bureau of Mines Center General Surgery Hospital)

Objective To analyze the pathological characteristics and prognosis of patients with different WHO grading of colorectal neuroendocrine tumors. Methods The pathological data of 64 cases of patients with colorectal neuroendocrine tumors treated in our hospital from May 2006 to November 2013 were retrospectively analyzed. The pathological sections of patients were read and stained by immunohistochemical staining. The pathological types were determined, referring to WHO grading. Follow-up was performed to understand the prognosis of patients. The differences in prognosis of patients with different pathological grading of colorectal neuroendocrine tumors were analyzed.Results In the 64 cases of patients, the original diagnosis was neuroendocrine tumor in 5 cases, carcinoid tumor in 57 cases and neuroendocrine tumor with adenocarcinoma in 2 cases. WHO grading was regraded and it was found that there were neuroendocrine tumors in 59 cases of whom 55 cases were grade G1, 7 cases were grade G2 and 7 cases were grade G3, all of whom were neuroendocrine tumors with adenocarcinomas; Synaptophysin and CKpan in all patients were positive. CgA in 28 cases of patients showed focal or diffuse expression. MANEC in 2 cases of neuroendocrine tumors accounted more than 30%. The survival rate of grade G1 neuroendocrine tumors (100.00%) was higher than that of grade G2 (71.43%) and grade G3 (50.00%); In grade G1 patients, there was only 1 patients (1.82%) complicated with lymph node metastasis and in grade G2, there were 3 cases (42.86%) while in grade G3, 2 cases (100.00%). With the increase of WHO grading, the incidence rate of lymph node metastasis increased; Patients with grade G1, G2 and G3 liver metastasis were 1 case (1.82%), 2 cases (28.57%) and 1 case (50.00%). The proportion of patients with grade G3 liver metastasis was higher than that of grade G2 and G1.Conclusion WHO neuroendocrine tumor grading and typing are highly consistent with clinical biological behavior of patients. The prognosis of patients with different grades of colorectal neuroendocrine tumors is different, in which the prognosis patients with grade G1 colorectal neuroendocrine tumors is better than that of grade G2 and G3.

Colorectal; Neuroendocrine tumor; Pathology; Prognosis

R

A

1009-8771(2015)04-0269-04

2015-07-08]