4-取代苯次甲亚胺-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮的合成*

郑玉国，魏全鲜，陆 寅，徐开宇，周 青，孙长梅，周 莉，张国义

(兴义民族师范学院绿色化学合成技术研究所民族药用生物资源研究与开发实验室，贵州兴义 562400)

1，2，4-三唑类化合物具有广泛的生物活性，如杀菌、杀虫、除草、抗病毒等［1－7］。目前已开发出了抑菌剂三唑酮、烯唑醇、亚胺唑等，除草剂氨唑草酮，唑啶草酮等，以及杀虫剂三唑磷、唑蚜威等数十个高效低毒的1，2，4-三唑农药。Schiff碱化合物具有抗菌、抗癌、杀虫、抗病毒及除草等生物活性［8－10］。以吡唑环为母体结构修饰在药物研发中具有广泛的应用［11－15］，目前已有杀菌剂呋吡菌胺和吡噻菌胺、杀虫剂敌蝇威、锐劲特和吡虫酰胺等药物商品化。

本文根据活性基团拼接原理，将吡唑基团和1，2，4-三唑基团引入到Schiff碱类化合物中，设计并合成7个新型的4-取代苯次甲亚胺-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-4H-1，2，4-三唑-3-硫酮衍生物(3a～3g，Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR 和元素分析表征。并对合成4-(苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3a)的反应条件进行优化。在最佳反应条件［以乙醇为溶剂，乙酸为催化剂，1 10 mmol，n［苯甲醛(2a)］∶n(1)=1.2，于 75 ℃ 反应 3 h］下，产率74%。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-5型熔点仪(温度未校正);JEOL-ECX 400 NMR型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);IR Prestige-21型红外光谱仪(KBr压片);Elementar Vario-III型元素分析仪。

4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1，2，4-三唑-3-硫酮(1)按文献［16］方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3g的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入1 3.07 g(10 mmol)和苯甲醛(2a)1.27 g(12 mmol)和无水乙醇30 mL，搅拌下滴加5滴冰醋酸，于75℃反应3 h(TLC检测)。冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得3a。

用类似的方法合成3b～3g。

3a:白色晶体，产率72%，m.p.215℃ ～217℃;1H NMR δ:14.39(s，1H，NH)，9.99(s，1H，NCH)，7.50 ～7.86(m，10H，ArH)，2.30(s，3H，CH3);IR ν:3 108，2 950，1 614，1 601，1 590，1 560，1 470，1 442，1 279，822，646 cm－1;Anal.calcd for C19H15N6SCl:C 57.79，H 3.83，N 21.28;found C 57.83，H 3.97，N 21.42。

4-(4-甲基苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3b):黄色晶体，产率70%，m.p.202 ℃ ～204 ℃;1H NMR δ:14.35(s，1H，NH)，9.88(s，1H，NCH)，7.35 ～7.76(m，9H，ArH)，2.38(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 125，2 938，1 701，1 612，1 591，1 487，1 443，1 341，829，667 cm－1;Anal.calcd for C20H17N6SCl:C 58.75，H 4.19，N 20.55;found C 58.62，H 4.26，N 20.57。

4-(2-羟基苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3c):白色絮状固体，产率67%，m.p.197 ℃ ～199 ℃;1H NMR δ:14.32(s，1H，NH)，10.42(s，1H，NCH)，10.18(s，1H，OH)，6.91 ～7.78(m，9H，ArH)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 145，2 933，1 691，1 612，1 572，1 526，1 485，1 448，1 334，826，669 cm－1;Anal.calcd for C19H15N6OSCl:C 55.54，H 3.68，N 20.45;found C 55.43，H 3.58，N 20.55。

4-(2，4-二氯苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3d):白色絮状固体，产率71%，m.p.230 ℃ ～232 ℃;1H NMR δ:14.33(s，1H，NH)，10.83(s，1H，NCH)，7.54 ～8.01(m，8H，ArH)，2.30(s，3H，CH3);IR ν:3 226，2 986，1 714，1 658，1 602，1 513，1 448，1 346，827，682 cm－1;Anal.calcd for C19H13N6SCl3:C 49.21，H 2.83，N 18.12;found C 49.01，H 2.72，N 18.32。

4-(2-甲氧基苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3e):白色片状固体，产率 71%，m.p.210℃ ～212℃;1H NMR δ:14.33(s，1H，NH)，10.32(s，1H，NCH)，7.06～7.88(m，9H，ArH)，3.89(s，3H，OCH3)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 174，2 979，1 724，1 626，1 586，1 523，1 496，1 428，1 316，829，663 cm－1;Anal.calcd for C20H17N6OSCl:C 56.53，H 4.03，N 19.78;found C 56.42，H 3.92，N 19.84。

4-(2-氯苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3f):黄色片状固体，产率74%，m.p.185 ℃ ～187 ℃;1H NMR δ:14.45(s，1H，NH)，10.78(s，1H，NCH)，7.49 ～8.02(m，9H，ArH)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 274，2 992，1 716，1 612，1 542，1 482，1 328，827，661 cm－1;Anal.calcd for C19H14N6SCl2:C 53.15，H 3.29，N 19.57;found C 52.98，H 3.12，N 19.62。

4-(4-甲氧基苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3g):黄色晶体，收率66%，m.p.268 ℃ ～270 ℃;1H NMR δ:14.33(s，1H，NH)，9.75(s，1H，NCH)，7.05 ～7.82(m，9H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)，2.28(s，3H，CH3);IR ν:3 122，3 002，1 691，1 627，1 593，1 521，1 456，1 448，1 367 cm－1;Anal.calcd for C20H17N6OSCl:C 56.53，H 4.03，N 19.78;found C 56.42，H 3.94，N 19.82。

2 结果与讨论

2.1 合成

在3的合成中，冰乙酸的加入提高了1的溶解性，同时提供了适宜的酸度，使羰基碳电正性更强，更易发生亲核加成反应。2的用量应过量，才能使溶解性差的1反应完全，便于后处理操作。

2.2 表征

以3a的1H NMR为例:1转变为3a后，NH2质子消失，在低场出现亚胺质子峰(δ 10.05)，说明发生了反应。苯环上质子峰出现在δ 7.52～7.84;δ 14.40处的单峰归属NH，δ 2.29为CH3质子峰。

3a的IR分析表明，N－H伸缩振动吸收峰位于3 108 cm－1，苯环上C=C－H伸缩振动位于2 950 cm－1，由于三唑环的吸电子的诱导效应，吸收峰移向低波数;C=N伸缩振动吸收在1 614 cm－1，苯环C=C骨架伸缩振动吸收分别位于1 601 cm－1，1 560 cm－1和 1 470 cm－1;在 1 279 cm－1附近吸收峰为C=S伸缩振动峰，822 cm－1吸收峰为苯环C－H的面外变形振动吸收峰。

3b～3g的1H NMR和IR谱也出现类似规律。

2.3 反应条件优化

以合成3a为例，考察溶剂、催化剂、投料比、反应时间和反应温度等对产率的影响，以寻找最佳的反应条件。

(1)溶剂

1 3.07 g(10 mmol)，r=n(2a)∶n(1)=1 ∶1，于25℃反应5 h，其余反应条件同1.2，考察溶剂对3a产率的影响，结果见表1。从表1可以看出，以乙醇为溶剂时，产率最高(12%)。最佳溶剂为乙醇。

(2)催化剂

以乙醇为溶剂，其余反应条件同2.3(1)，考察催化剂对3a产率的影响，结果见表2。从表2可见，以乙酸为催化剂时收率较高(17%);以盐酸和硫酸为催化剂时，3a的亚胺键会有断裂，又生成了1，后处理麻烦，产率较低。最佳的催化剂为乙酸。

表1 溶剂对3a产率的影响*Table 1 Effect of solvent on yield of 3a

表2 催化剂对3a产率的影响*Table 2 Effect of catalyst on yield of 3a

(3)温度

以乙醇为溶剂，乙酸为催化剂，其余反应条件同2.3(1)，考察反应温度对3a产率的影响，结果见表3。从表3可见，随着温度的升高，产率不断增大;温度达回流时，产率最高(69%)。最佳反应温度为75℃。

(4)r

以乙醇为溶剂，乙酸为催化剂，于75℃反应5 h，其余反应条件同2.3(1)，考察r对3a产率的影响，结果见表4。由表4可见，随着r的增加，收率逐渐提高;当r=1.0时，从TLC看有部分1未反应，需经柱层析纯化;当r=1.2时，1全部反应，且未反应的2a在重结晶过程中溶于母液中，后处理简单。最佳的r=1.2。

(5)时间

以乙醇为溶剂，乙酸为催化剂，于75℃反应5 h，r=1.2，其余反应条件同2.3(1)，考察反应时间对3a产率的影响，结果见表5。由表5可见，随着反应时间的延长，产率逐渐提高;反应3 h时，从TLC看1已经全部消失，收率达74%;再延长时间，产率提高的幅度不大。最佳反应时间为3 h。

表3 反应温度对3a产率的影响*Table 3 Effect of reaction temperature on yield of 3a

表4 r对3a产率的影响*Table 4 Effect of r on yield of 3a

表5 反应时间对3a产率的影响*Table 5 Effect of reaction time on yield of 3a

综上所述，合成3a的最佳反应条件为:以乙醇为溶剂，乙酸为催化剂，1 10 mmol，r=n(2a)∶n(1)=1.2，于75 ℃反应3 h，产率74%。

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