柴贝止痫汤添加治疗难治性癫痫复杂部分性发作的临床研究

聂莉媛 鄢泽然 张青 王潇慧 王越 孙金 张媛 刘金民

癫痫(epilepsy)是一组由不同病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以发作性、短暂性、重复性及通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征［1］。癫痫是一种常见神经系统慢性疾病，患病率高达8‰，中国现有癫痫患者1000 余万。大约70% ～80%的癫痫患者在服用正规抗癫痫药物(anti-epileptic drugs，AEDs)和科学规范化治疗后可以正常地学习、工作和生活，其中约30%的患者由于对AEDs 耐药而出现癫痫发作难以控制的现象，使病程迁延进展成为难治性癫痫(intractable epilepsy，IE)。IE 往往引起患者的意外损伤，甚至死亡［2］、心理社会功能缺失以及生活质量的下降［3-4］。在严重影响患者身心健康的同时也对社会与家庭形成了巨大的经济压力。因此，亟需研究IE 有效的治疗手段，提高IE 的诊疗水平。本研究观察柴贝止痫汤添加治疗IE 复杂部分性发作的临床疗效和安全性，以求提高现有IE 临床疗效水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例主要来源于2011年1月至2013年5月在北京中医药大学东方医院就诊，符合IE 复杂部分性发作诊断的患者。共纳入60 例患者，其中男性患者32 名，女性患者28 名，年龄为14 ～75 岁，平均年龄为(40.14 ±18.79)岁。随机分为治疗组30 例和对照组30 例。其中治疗组脱落2 例，对照组脱落1例，脱落的主要原因有自觉疗效欠佳、外地患者未能按时复诊等。最终纳入统计时治疗组28 例，对照组29 例。两组患者在性别、年龄、体重、病程等方面总体上均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

癫痫的西医标准参照国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)分类和名词委员会推荐的《癫痫发作的临床和脑电图分类标准》(1981年)［5］及《癫痫及癫痫综合征的分类标准》(1989年)［6］。

IE 诊断标准，参照吴逊、沈鼎烈教授［7］1998年对IE 的定义:频繁的癫痫发作，至少每月4 次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制且影响日常生活，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。目前国内专家对IE 的诊断大都以此为标准。

中医诊断标准参照《中华人民共和国中医药行业标准·中医内科·病证诊断疗效标准》［8］制定。

1.3 病例纳入标准

(1)符合西医IE 的诊断标准，发作表现符合复杂部分性发作者;(2)符合癫痫的中医诊断标准;(3)年龄14 ～75 岁，男女不限;(4)无肯定神经系统器质性损伤，如脑肿瘤、脑外伤等;(5)病人或家属知情同意。凡符合上述五项标准者，即可纳入。

1.4 病例排除标准

(1)不符合入组标准者;(2)合并有心血管、肝、肾和造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病;(3)各种神经精神病症:精神分裂症、情感性障碍、病态人格、慢性硬膜下血肿及其它脑器质性疾病所致的精神障碍;经检查证实确诊为癔病，抑郁症者;伴有严重的神经功能缺损的患者:如失语、失认等;(4)妊娠期或哺乳期妇女;(5)同时接受其他药物临床观察者。凡有上述标准之一者，即予排除。

1.5 病例的剔除、脱落和中止试验标准

(1)入选后发现不符合诊断者;(2)不能坚持治疗者或自动提出退出试验者;(3)疗程期内失访导致该病例不能按研究方案完成试验者;(4)出现严重副作用的患者;(5)症状恶化，必须采取紧急措施者;(6)加用其他同类中药或中成药者。对于以上患者的情况，根据具体情况，有安全性问题的均应记入不良反应统计，疗效统计需要根据疗程的具体情况，如疗程已经超过总疗程的三分之一，均应有疗效记录或统计。

1.6 干预措施

对照组在继续服用原有AEDs 种类和剂量不变基础上，不添加任何药物治疗;治疗组在维持原有AEDs 种类和剂量不变基础上，添加柴贝止痫汤进行加减化裁的中药汤剂，每天2 次，4 周为1 个疗程，观察周期为12 周。柴贝止痫汤的主要药物组成为:柴胡12 g、天麻15 g、浙贝母9 g、法半夏9 g、石菖蒲9 g、牡蛎30 g、地龙6 g。热像明显者，加黄连6 g、黄芩12 g 以清热解毒;气滞明显者，加枳壳15 g、郁金12 g 以调理气机;痰湿明显者，加茯苓30 g、胆南星9 g，法半夏加量至15 g 以化痰祛湿;血瘀明显者，加丹参15 g、川芎15 g 以活血化瘀;服药日久者，加炒谷芽9 g、炒麦芽9 g 以顾护脾胃。

1.7 观察指标

效应性指标:(1)癫痫每月发作频率的改善:以患者治疗前4 周发作频率为基数，观察治疗前后癫痫发作频率的变化;(2)中医症状积分的改善:以患者治疗前中医症状积分为基数，观察治疗前后中医症状积分的变化;(3)脑电图的改善。

安全性指标:血常规、肝肾功能、不良反应。血常规、肝肾功能在治疗前、后各检测一次，不良反应随时记录。

1.8 疗效评价标准

癫痫每月发作频率的改善:以癫痫发作频率减分率表示，减分率=［(治疗前4 周发作频率-治疗后每月发作频率)/治疗前4 周发作频率］×100%，以百分数表示。疗效评定采用六级疗效判定标准［9］(＜-25%、-25% ～＜25%、25% ～＜50%、50% ～＜75%、75% ～＜100%和100%)，即恶化、无改变、轻度改善、中度改善、明显改善、控制六级。总有效(发作频率减少≥50%)=中度改善+明显改善+控制。

中医症状积分的改善:由固定的医务人员分别于治疗前和治疗后4 周、8 周、12 周对入组患者各评定一次中医症状积分量表［10］。以中医症状积分减分率表示，减分率=［(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分］×100%，以百分数表示。疗效评定标准:(1)临床控制:症状基本消失;症状积分减少≥95%;(2)显效:症状明显改善;症状积分减少≥70%;(3)有效:症状有所好转;症状积分减少≥30%;(4)无效:症状基本无好转或加重;症状积分减少≤30%。总有效(症状积分减少≥30%)=有效+显效+临床控制。

脑电图的改善:治疗前、后分别检查脑电图，分高度异常、中度异常、轻度异常和正常脑电图，评价治疗前后脑电图的改善情况。

1.9 统计分析

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计数资料以频数表、百分率描述;计量资料符合正态分布者以均数±标准差描述。基本方法选择如下:两组间治疗后与标准组(即治疗前4 周的发作频率)疗效比较为单向有序资料的比较，采用Wilcoxon 秩和检验;两组间不同时段发作频率疗效结果比较采用χ2检验;两组间不同时段中医症状积分的比较，采用重复测量资料的方差分析;两组间不同时段中医症状积分疗效比较采用χ2检验;两组间中医症状积分的变化比较采用秩和检验。设置双侧检验水准α = 0.05，P ＜0.05 作为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 癫痫发作频率的变化

治疗12 周后，两组的疗效比较，经Wilcoxon 秩和检验，治疗组疗效优于对照组，组间疗效差异具有统计学意义(Z=-3.382，P =0.001)，对于IE 复杂部分性发作的患者，柴贝止痫汤添加治疗可以显著减少患者的痫性发作频率。见表1。

表1 治疗12 周后两组疗效比较

治疗不同时段后，两组的疗效比较。治疗4 周后，治疗组有效患者为2 人，有效率为7.1%，对照组为0.0%，经χ2检验(精确Fisher 法)，两组疗效差异无统计学意义(P =0.230)。治疗8 周后，治疗组有效患者为18 人，有效率为64.3%，对照组为31.0%，经χ2检验，两组疗效差异有统计学意义(χ2=6.318，P=0.012)。治疗12 周后，治疗组有效患者为24 人，有效率为85.7%，对照组为48.3%，治疗组与对照组的组间差异为37.4%。经χ2检验，两组疗效差异有统计学意义(χ2= 7.379，P =0.002)。对于IE 复杂部分性发作的患者，柴贝止痫汤添加治疗可以显著减少患者的痫性发作频率。见表2。

表2 不同时段两组治疗有效患者数量比较

2.2 中医症状积分的变化

以中医症状积分作为因变量，观测时点作为时间因素，组别作为自变量，纳入重复测量方差分析模型。结果显示，Mauchly 球形假设检验(W =0.632，P =0.000)，不符合球形假设，采用Greenhouse-Geisser 法做校正，校正及组间疗效方差分析结果显示，治疗4 周、8 周、12 周的不同观测时点(P=0.000)、观测时点与组别的交互作用(P =0.000)及组别之间的差异(P =0.038)均具有统计学意义。见表3。

表3 两组间中医症状积分的比较

治疗8 周后，治疗组中医症状积分改善的总有效患者为24 人，总有效率为85.7%，对照组为6.9%，经χ2检验，两组治疗效果差异具有统计学意义(χ2=32.567，P =0.000)。治疗12 周后，治疗组中医症状积分改善的总有效患者为24 人，总有效率为85.7%，对照组为10.3%，经χ2检验，两组治疗效果差异具有统计学意义(χ2= 29.506，P =0.000)。对于IE 复杂部分性发作的患者，柴贝止痫汤添加治疗，在改善患者头痛、头晕、胸闷、痰多、疲乏、失眠、抑郁及记忆困难等症状上有明显优势。见表4。

表4 两组中医症状积分改善情况比较(例)

治疗前两组间各个中医症状的积分比较，经秩和检验，两组患者在治疗前头痛、头晕、胸闷、痰多、疲乏、失眠、记忆困难等症状的差异无统计学意义(P＞0.05);而抑郁症状的差异具有统计学意义(P=0.022)，故后续两组间的症状疗效比较中剔除抑郁症状。见表5。

表5 治疗前中医症状积分(秩均值)

经秩和检验，治疗4 周后，治疗组失眠的秩均值低于对照组，两组患者在失眠症状积分的秩均值差异具有统计学意义(P=0.032)，其他症状积分的秩均值差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗8 周，治疗组胸闷、痰多、疲乏、失眠的秩均值低于对照组，两组该四个症状积分经秩和检验分别得P =0.016，P=0.040，P=0.012，P=0.000，差异均有统计学意义，其他症状积分差异无统计学意义。治疗12 周后，同样治疗组胸闷、痰多、疲乏、失眠的秩均值低于对照组，两组该四个症状积分经秩和检验分别得P=0.018，P =0.022，P =0.001，P =0.000，差异均有统计学意义，其他症状积分差异亦无统计学意义。所以对于IE 复杂部分性发作的患者，柴贝止痫汤添加治疗4 周后可显著改善患者的失眠症状;治疗8 周、12 周后可显著改善患者的胸闷、痰多、疲乏、失眠等症状。见表6。

表6 治疗4、8、12 周后中医症状积分(秩均值)

2.3 脑电图的改善

仅治疗组1 例患者治疗后脑电图从中度异常变化为轻度异常，其余患者脑电图异常程度在治疗前后未见明显变化。

2.4 安全性检测

治疗前后两组患者的血常规、尿常规、肝肾功能均未出现明显异常。各组患者在观察期内均无不良事件发生。

3 讨论

3.1 组方思路分析

课题组前期进行了癫痫病因病机的中医文献及病历回顾性研究［11-12］，并通过临床流行病学调查，探讨了IE 的证候分布特点及规律，发现肝郁气滞，风痰闭窍的证候表现突出，其病情缠绵、反复发作，难以控制，故考虑其致病因素除郁、风、痰之外，与气郁久滞，顽痰胶着难化有关。柴贝止痫汤是在《伤寒论》柴胡加龙骨牡蛎汤和《医学心悟》定痫丸的基础上，结合刘金民教授多年临床经验，并经过王永炎院士、任继学名老中医的指导和完善，加减化裁而成。主要由柴胡、天麻、浙贝母、法半夏、石菖蒲、牡蛎和地龙七味中药组成，具有疏肝理气，化痰熄风、醒神开窍之功效。现代药理研究显示，柴胡、天麻、浙贝母、半夏、石菖蒲等药物成分影响血脑屏障的通透性［13-15］及多药转运蛋白的表达［16-18］。近年来课题组采用IE 动物模型，已观察到该复方协同抗癫痫药物对IE 大鼠的行为功能学、病理组织学等方面有良好的改善作用，可以减轻大鼠痫性发作次数、降低发作严重程度和对神经元的损害程度。同时也发现该复方具有一定的抑制P-糖蛋白/多药耐药基因MDR1(P-gp/MDR1)的药物转运泵的功能，可以下调大鼠脑内P-gp 及Mdr1mRNA 的表达［19］。离体实验［20］亦观察到柴贝止痫汤可以下调地塞米松诱导的大鼠脑微血管内皮细胞BCRP 及Bcrp mRNA 的表达，可能对NF-κB p65 的表达有下调作用。

3.2 疗效及不良反应分析

对于IE 复杂部分性发作的患者，柴贝止痫汤添加治疗，在改善患者的痫性发作频率及中医症状积分上均有明显的优势(P ＜0.05)，且随着疗程的延长，疗效逐渐显著，未发现任何不良反应。该方案安全、有效。这一结果显示:柴贝止痫汤治疗IE 有确切疗效，其疗效受疗程的影响，随着治疗时间的延长，疗效更加理想。原因可能由于IE 是慢性疾病，患者症状改善及体质调整需要一定的时间，疗程过短尚未达到治疗所需时间会影响疗效。

3.3 思考与展望

今后进行IE 研究的启示:(1)摸索柴贝止痫汤治疗IE 所需的最佳疗程:明确疾病治疗所需疗程有利于对患者进行用药宣教，提高其依从性。(2)完善IE 的疗效评价体系，考虑纳入IE 患者的生活质量量表、工作和学习效率、生活满意度量表等。(3)开展大样本的中西药对照临床观察研究，扩大IE 其他发作类型的纳入，适当延长观察周期，多角度多层次的评价中医药治疗IE 的疗效，规范中医诊治IE的方案，提高IE 的诊疗水平。

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