阿利沙坦酯联合匹伐他汀钙对原发性高血压血管内皮功能、左室肥厚及舒张功能的影响

徐菁等

[摘要] 目的 观察阿利沙坦酯联合匹伐他汀钙治疗原发性高血压的临床疗效，探讨其对左室肥厚、舒张功能、血管内皮功能的影响。 方法 收集轻-中度原发性高血压伴左室肥厚患者64例，经洗脱2周后随机分为两组，观察组（n=32）给予阿利沙坦酯（10～20）mg/d+匹伐他汀钙（1～2）mg/d，对照组（n=32）给予阿利沙坦酯（10～20）mg/d，疗程6个月。分别在用药前、用药后6个月进行ABPM血压监测，检测血清ET、NO水平改变，超声心动图检查评价心肌肥厚和左室舒张功能（LVMI、IVRT、E/A、DT），并进行疗效评定。 结果 两组治疗6个月后血压水平和血清ET、NO水平及LVMI、IVRT、E/A、DT改善程度与用药前比较差异有统计学意义（P<0.05）；组间比较观察组明显优于对照组（P<0.05）。 结论 阿利沙坦酯联合匹伐他汀钙降压疗效确切，可显著改善血管内皮功能，对逆转原发性高血压左室肥厚及改善舒张功能有协同作用。

[关键词] 阿利沙坦酯；匹伐他汀钙；原发性高血压；左室肥厚；舒张功能；血管内皮功能

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）09-0076-04

Allie medoxomil combined Pitavastatin calcium on vascular endothelial function and left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction of primary hypertension

XU Jing1 CHEN Min2 HE Wanzhen2 ZHOU Changsheng3

1.Hubei Medical College Subsidiary Dongfeng Hospital，Shiyan 442008，China；2.Hubei Medical College Affiliated Taihe Hospital （Wudang Mountain Branch），Shiyan 442714，China；3.Hubei University of Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated Shiyan City TCM Hospital，Shiyan 442012，China

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of allisartan isoproxil combined with pitavastatin calcium in the treatment of essential hypertension， and to explore its effects on left ventricle hypertrophy， diastolic function， and vascular endothelial function. Methods 64 patients with mild-moderate essential hypertension complicated with left ventricle hypertrophy were randomly assigned to two groups after 2-week elution. The observation group （n=32） was given allisartan isoproxil 10～20 mg/d + pitavastatin calcium 1～2 mg/d. The control group （n=32） was given allisartan isoproxil 10～20mg/d. The course of treatment was 6 months. ABPM was carried out， changes of serum ET and NO levels were tested， and ultrasonic cardiogram was carried out for assessing ventricle hypertrophy and diastolic function of left ventricle （LVMI， IVRT， E/A， DT） 6 months before and after medication. Curative effects were then evaluated. Results The differences of blood pressure， serum ET and NO levels， and improvement degree of LVMI， IVRT， E/A and DT 6 months after the treatment were statistically significantly compared with those before the treatment （P<0.05）； based on the comparison between groups， observation group was significantly better than control group （P<0.05）. Conclusion Allisartan isoproxil combined with pitavastatin calcium has an exact curative effect of lowering blood pressure and obviously improving vascular endothelial function. The treatment has a synergistic effect of reversing left ventricle hypertrophy and improving diastolic function of essential hypertension.

[Key words] Allisartan isoproxil； Pitavastatin calcium； Essential hypertension； Left ventricle hypertrophy； Diastolic function； Vascular endothelial function

原发性高血压病指成人（≥18岁）在安静状态、未服用抗高血压药情况下，动脉收缩压≥140 mmHg（18.7 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg（12.0 kPa），常伴有脂肪和糖代谢紊乱，以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变，即器官重塑为特征的全身性疾病。高血压是威胁人类健康最常见的慢性病，是引起心脑血管疾病的始动因素和最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症不仅致残、致死率高，且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。随着我国人口老龄化的发展、生活节奏的加快和生活水平的提高，高血压病的患病率呈逐年上升趋势，约25%～30%的原发性高血压患者伴有心脏和血管结构与功能的改变[1]，理想的降压药物除应具有良好的降压作用外，还应具有显著的靶器官保护作用和毒副反应少等特点。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。我们应用阿利沙坦酯联合匹伐他汀钙治疗原发性高血压合并左室肥厚，取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择我院2014年3～9月收治住院的轻-中度原发性高血压合并左室肥厚患者64例，均符合高血压病及左室肥厚的诊断标准[2，3]，排除继发性高血压、肺肝肾功能严重障碍、对ARBS有过敏、近半年内有心肌梗死与脑血管意外史者。将患者随机分为两组：观察组32例，其中男19例，女13例；年龄40～69岁，平均（52.4±8.7）岁。对照组32例，其中男15例，女17例；年龄39～68岁，平均（51.6±7.9）岁。两组患者的性别、年龄、血压水平、危险因子、并发症等基础情况相比较差异无统计学意义。

1.2 方法

入选患者均予安慰剂洗脱2周，观察组予口服阿利沙坦酯（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20138001）（10～20）mg/d+匹伐他汀钙（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20110050）（1～2）mg/d；对照组予口服阿利沙坦酯（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20138001）（10～20）mg/d。在整个观察期间停用对血压有影响的药物，疗程均6个月。

1.3 降压疗效判定标准[4]

显效：舒张压下降≥10 mmHg，并达正常范围或下降≥20 mmHg；有效：舒张压下降<10 mmHg，并已达正常范围或下降10～19 mmHg，如为收缩压下降，收缩压下降≥10 mmHg； 显效+有效=总有效率；无效：未达上述标准。

1.4 观察指标

1.4.1 ABPM血压监测 采用无创伤性便携式动态血压监测仪，计算24 h平均收缩压和平均舒张压。

1.4.2 血清ET、NO水平的测定 患者于首次就诊24 h之内、治疗6个月后清晨空腹状态下分别采集两次前臂肘静脉血约4 mL，将血标本放入离心机，以3 000 rpm速度离心10 min后，分离血浆，提取血清分装于2个低温冷冻管中。置于-30℃冰箱内保存，成批集中进行检验。测定前使样本置于室温或冰水中复融，再次4℃以下，以3 000 rpm的速度离心5 min，取血清测定。

1.4.3 超声心动图检测 由固定的彩超室专职医师负责，选用美国HP-5500型诊断仪检测：①LVDd（左室舒张末期内径）、IVST（舒张期室间隔厚度）、LVPWT（舒张期左心室壁厚度）；用 Devereux校正公式[5]计算LVMI。②左室舒张功能：测量IVRT（左室等容舒张时间）、E（左房室瓣口舒张早期峰值速度）、A（舒张晚期峰值速度）、DT（E峰减速时间），计算E/A比值。

1.5 统计学方法

应用SPSS17.0统计学软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，治疗前后应用配对t检验，组间比较应用两独立t检验，计数资料采用χ2检验Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压与心率的变化

治疗后两组患者血压均明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组降压幅度均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与治疗前相比，两组治疗后心率变化差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血压与心率的变化（x±s）

注：*观察组治疗前后比较；#对照组治疗前后比较；▲观察组与对照组治疗后比较

2.2 两组降压疗效比较

观察组降压总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组降压疗效比较

2.3 两组治疗前后血清ET、NO水平变化比较

治疗后两组患者血清ET、NO水平均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后血清ET、NO水平改善程度与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清ET、NO水平变化（x±s）

注：*观察组治疗前后比较；#对照组治疗前后比较；▲观察组与对照组治疗后比较

2.4 两组治疗前后超声心动图检测改变

两组患者治疗后LVMI、IVRT、DT、E/A比值较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后改善程度与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

随着社会节奏、人口老龄化和生活水平的提高，原发性高血压病发病率有逐年增加的趋势，持续高血压将影响心、脑、肾、视网膜等靶器官的结构和功能，并导致不可逆性损害，平稳降压、保护靶器官功能已经成为目前高血压治疗的终极目标[6]。中国高血压指南2010年修订版显示[7]：我国人群高血压患者的知晓率、治疗率和控制率与发达国家相比仍非常低，在接受降压治疗的患者中，有75%血压没有达到目标水平。高血压大型随机临床试验已充分说明降压治疗要使血压达标，以期降低心脑血管病的发病和死亡总危险。

阿利沙坦酯是新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs），由日本武田制药开发，2011年2月25日获得美国FDA批准，2012年1月获得在日本的上市批准[8]，作为新一代双重功能ARBs，从RAAS的最后一个环节——AngⅡ受体水平上拮抗循环中和局部组织中的AngⅡ，阻断AT1依赖的AngⅡ作用，灭活缓激肽，产生降压效应。机制如下：①抑制循环、组织中RAS；②减少神经末梢去甲肾上腺素的释放，增加缓激肽和使NO、PGI2、EDHF等扩张血管物质增加；③醛固酮分泌减少和/或肾血流量增加，以减少钠潴留。匹伐他汀钙通过阻断AngⅡ受体表达，能有效减轻心脏后负荷，增加阿利沙坦酯的降压效果。本研究结果表明，所有入选患者收缩压及舒张压均下降，单纯阿利沙坦酯治疗者血压下降幅度较小，阿利沙坦酯联合匹伐他汀钙治疗者降压更明显、更有效，表明阿利沙坦酯和匹伐他汀钙协同降压作用。

目前研究发现，高血压与血管内皮功能障碍密切相关，血管内皮细胞受损导致血管硬化和循环阻力增高，是高血压发生、发展的重要因素，是心血管事件的独立预测因子，与左室肥厚密切相关。左心室肥厚是原发性高血压最主要的并发症，是心脏对血流动力学负荷增加和神经内分泌激活的一种适应性反应，LVH可损害左心室舒张和收缩功能，是心血管高危的标志，阻止和逆转LVH是高血压病治疗的重要目标，也是评价降压药物疗效的重要标准[9]。已有研究提示多种降压药均能不同程度抑制或逆转LVH、血管内皮的功能。

阿利沙坦酯在具备良好降压效应的同时还能抑制和逆转高血压所致的靶器官损害，显著降低高血压致残率和死亡率，明显改善患者预后[10]。其逆转LVH的可能机制：①通过抑制循环和局部组织中的ACE，抑制AngⅡ的生成，使肾素、AngⅠ水平增高，长期应用可使下降的AngⅡ再度回升，引起醛固酮逃逸[11]。②在受体水平选择性拮抗循环和局部组织中的AT1受体，阻断AngⅡ的作用，对AT2受体的兴奋相对增强，能够抑制血管平滑肌细胞、间质细胞增生，抑制基质蛋白合成和心肌细胞凋亡。③心肌肥厚时心肌组织中的去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）含量降低，而5-羟色胺（5-HT）、肾上腺素（E）含量升高[12]，阿利沙坦酯能显著提高肥厚心肌的NE、DA含量，降低5-HT 、E含量，从而减少儿茶酚胺递质对α或β受体激活，预防心肌肥厚的发生。④通过抑制激肽酶，使缓激肽降解减少，减少ET-1，促使一氧化氮（NO）、前列腺素E2及前列环素释放，发挥改善血管内皮功能，抗动脉粥样硬化。⑤降低血压，减少室壁张力。匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶、胆固醇和脂蛋白在肝脏的生物合成，增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目，减少LDL的颗粒数，抑制其生成；减少甲羟戊酸（MVA）及其衍生物的产生，阻断蛋白翻译后的异戊二烯加工过程，抑制ERK激活，减轻心肌肥厚；阻断ET-1的合成，抑制自由基，阻断心肌肥厚的发生发展；减少左心室Ⅰ型胶原，减轻心肌纤维化，改善左心室收缩和舒张功能。正是由于两种药物的多效性，逆转心肌肥厚，改善舒张功能、血管内皮功能较单一用药更加明显。

综上所述，阿利沙坦酯联合匹伐他汀钙降压疗效确切，能够显著改善血管内皮功能，对逆转原发性高血压左室肥厚及改善舒张功能有协同作用，值得临床推广。

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（收稿日期：2014-10-10）