预混胰岛素剂量起始和调整策略探讨

中国人民解放军总医院内分泌科 窦京涛

窦京涛 主任医师、教授、博士研究生导师。现为解放军总医院内分泌科副主任。现任中华医学会内分泌学分会委员，北京医学会糖尿病学分会副主任委员，解放军医学会内分泌学分会委员。《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国实用内科》等杂志编委；获国家自然科学基金、首都医学科学发展基金等多项课题，以第一和通信作者在国内外发表论著70余篇。

2型糖尿病(ty pe 2 diabetes mellitus，T2DM)是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退为特征的慢性终身性疾病。T2DM患者在疾病确诊时β细胞分泌胰岛素的能力已经下降约50%，随着疾病的进展，β细胞功能进一步下降[1]。此时，如T2DM患者通过改变生活方式和口服降糖药(oral antidiabetic agents，OADs)联合治疗，仍不足以控制血糖，应适时启用胰岛素治疗。在UKPDS研究中，确诊T2DM后9年，80%OADs治疗的患者需要补充胰岛素[1]。

胰岛素自问世后历经了90多年的发展，它的出现给糖尿病患者的命运带来了重大转折。从动物胰岛素、人胰岛素到胰岛素类似物时代的依次到来，其治疗效果和不良反应都得到了较大改善，胰岛素类似物弥补了人胰岛素治疗的不足，实现了更加安全、有效地控制血糖。

T2DM患者在疾病进程中终需接受胰岛素补充或替代治疗。中华医学会糖尿病学分会发布的2013版《中国2型糖尿病防治指南》明确了T2DM患者的治疗路径。2013版《指南》建议，T2DM患者在改变生活方式和口服多种、较大剂量降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达标，即可开始口服药物联合胰岛素治疗[2]。不同于2007版指南中的只推荐基础胰岛素起始，我国2010版和2013版《指南》均建议，除基础胰岛素外，也可以根据患者具体情况，采用每日1～2次预混胰岛素作为起始胰岛素治疗方案。

研究显示，我国新诊断的T2DM患者以餐后血糖升高为主，这可能与中国患者胰岛β细胞功能的衰退更显著、饮食结构多以碳水化合物为主等多种因素有关[3]。而餐后高血糖可以加速胰岛β细胞的恶化和衰竭，并且与心血管事件及死亡的风险增高相关[4]。预混胰岛素兼顾空腹及餐后血糖，是更适合中国人群的胰岛素治疗的选择。INTENSE研究[5]结果表明，在中国近70%的T2DM患者选择预混胰岛素作为胰岛素起始治疗的方案。门冬胰岛素30是首个在中国上市的预混胰岛素类似物，它能够更好地模拟人生理性胰岛素分泌，同时补充餐时和基础胰岛素。大量中国人群研究数据表明，门冬胰岛素30可有效、安全地控制血糖[6-7]。

需要注意的是，起始胰岛素治疗的患者，决定是否达标的一个关键因素是将剂量调整至适合的剂量。胰岛素剂量不足带来的血糖不达标，导致视网膜病变、心血管死亡和卒中等严重并发症的发生增加。因此，在适时启动胰岛素治疗之后，还应在治疗过程中积极调整和优化胰岛素剂量以达到更好的血糖控制。研究证实，T2DM患者的胰岛素治疗要想达到有效性与安全性的平衡，胰岛素剂量需要根据个体化进行调整。

胰岛素剂量需要调整至合适的范围，如剂量过大，易导致低血糖。且低血糖的发生以及对低血糖的担忧也是阻碍医生进行胰岛素剂量调整的主要因素之一。在临床实践中，低血糖的危害甚至比高血糖更直接，一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处[8]。此外，发生过低血糖患者治疗达标率更低[9]，并且低血糖可增加T2DM患者心血管疾病风险和死亡风险[10]。恰当的剂量调整可减少胰岛素治疗过程中低血糖的发生。《中国糖尿病患者低血糖管理专家共识》指出，临床医生应积极调整降糖药物剂量以确保疗效最大化，同时密切监测血糖以确保低血糖风险最小化，在降糖疗效与安全性之间达到平衡[11]。在此，我们以门冬胰岛素剂量30为例，结合循证医学证据探讨胰岛素起始和剂量调整策略。

门冬胰岛素30每日2次起始及剂量调整方案

当OA Ds治疗失效时，通常采用门冬胰岛素30每日2次起始胰岛素治疗，最常用的起始剂量为6IU/次，早、晚餐前皮下注射。INITIATE研究纳入233例OADs血糖控制不佳(基线平均HbA1c为9.7%)的T2DM患者，给予甘精胰岛素或每日2次门冬胰岛素30治疗。门冬胰岛素30根据空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)确定起始胰岛素剂量：FPG＜10mmol/L时，胰岛素起始总量为10IU/d；FPG＞10mmol/L时，胰岛素起始总量为12IU/d，早、晚餐前皮下注射，1：1分配[12]。在前12周，根据空腹血糖和晚餐前血糖调整剂量，每周调整1次；后16周每2周调整1次，最终使得空腹或餐前血糖达标(4.4～6.1mmol/L)。具体血糖调整方法为：若平均餐前血糖＜4.4mmol/L，胰岛素剂量-2IU；平均餐前血糖4.4～6.1mmol/L，胰岛素剂量维持不变；平均餐前血糖6.2～7.7mmol/L，胰岛素剂量+2IU；平均餐前血糖7.8～10 mmol/L，胰岛素剂量+4IU；平均餐前血糖＞10mmol/L，胰岛素剂量+6IU。依据此方法调整血糖，28周治疗终点时，每日2次门冬胰岛素组HbA1c水平更低 (6.91%±1.17% vs 7.41%±1.24%, P＜0.01)，HbA1c下降幅度更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P＜0.01)。两组低血糖事件发生率相当，且门冬胰岛素30组无重度低血糖发生。28周终点时门冬胰岛素30组的胰岛素日剂量为(0.82±0.40)IU/kg。由INITIATE研究结果不难得出，门冬胰岛素30采用10IU/d或12IU/d的起始剂量后，及时规律的调整剂量，可以达到有效的控糖效果。且研究显示，门冬胰岛素30日剂量(0.82±0.40)IU/kg时，低血糖安全性仍然在可接受范围。

随后进行的多项门冬胰岛素30的临床研究如EuroMix、BIAsp 1707和 Sit2mix均是国际开放、随机、平行对照、多中心的研究，纳入的人群都是未使用胰岛素的OADs失效的T2DM患者[13-15]。这些研究中，均采用的起始剂量为6IU每日2次，调整原则沿用INITIATE研究的剂量调整方法。研究结果显示，门冬胰岛素30合理的起始剂量和剂量调整方法，可带来临床获益，且不增加低血糖风险。

此外，调整胰岛素剂量时受到联合OADs影响。Sit2Mix研究中，联合两种口服降糖药组(二甲双胍、西格列汀)的终点胰岛素日剂量是0.66IU/kg，而仅联合二甲双胍组的终点胰岛素日剂量是0.72IU/kg ，两组在治疗24周后的HbA1c降幅分别为1.51%和1.27%,联合治疗组HbA1c降幅更显著(P=0.01)。BIAsp 1707研究中未联合任一的口服降糖药，门冬胰岛素30(每日2次或每次3次)治疗的最终日剂量为0.81IU/kg。郭晓蕙[16]研究也表明，胰岛素用量随联合OADs种类和类型相关，联合双胍类、ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂组的达标时所需剂量较单用胰岛素的方案少。苏本利等[17]在血糖控制不佳而住院应用胰岛素治疗的T2DM患者中进行剂量相关因素分析的结果表明，联合磺脲类或格列奈类时所需胰岛素剂量减少。因此在调整胰岛素剂量时，需考虑到联合不同的口服药，胰岛素使用剂量也会有所改变。

门冬胰岛素30每日1次起始治疗的剂量及调整方案

门冬胰岛素30除了最常用的每日2次起始，也可以采用每日1次起始。Easymix研究在亚裔人群中，比较门冬胰岛素30每日1次与甘精胰岛素的疗效和安全性[18]。门冬胰岛素30起始剂量0.12IU/kg，调整原则同INITIATE研究剂量调整，最终日剂量0.25IU/kg，HbA1c降幅为0.78%，最终HbA1c为7.39%。两组治疗方案具有相似的低血糖风险。Oncemix亚裔人群数据显示，门冬胰岛素30每日1次，以12IU/d为起始剂量，根据空腹血糖滴定剂量，最终治疗日剂量为0.4uIU优化较Easymix研究更为充分，Easymix与Oncemix亚裔人群数据，为临床医生在选择门冬胰岛素30每日1次方案，在起始剂量和调整方案方面提供了参考。

门冬胰岛素30每日3次的剂量调整

我国2013版指南中提到，预混胰岛素类似物1日3次可作为胰岛素强化治疗方案选择之一。中国1707研究[14]共入组321例联合OADs治疗血糖控制欠佳的T2DM糖尿病患者,观察起始门冬胰岛素30每日2次或每日3次治疗的有效性及安全性。其中每日3次的起始剂量与剂量调整方法为：根据FPG确定起始胰岛素剂量，接受门冬胰岛素30每日3次治疗组三餐前所分配胰岛素的比例分别为25%：25%：50%，之后监测三餐前血糖调整剂量，均以3d平均餐前血糖4.4～6.1mmol/L为目标，具体调整方法同INITIATE研究。24周治疗后，每日3次门冬胰岛素30组的最终胰岛素日剂量为(0.86±0.34)IU/kg；三餐前剂量分配为(0.29±0.15)IU/kg、(0.22±0.11)IU/kg及(0.36±0.14)IU/kg。门冬胰岛素30 tid治疗24周后HbA1c由9.6%降至6.7%，血糖达标率为65.8%(HbA1c＜7%)，无低血糖发生的安全达标率为47.2%，相较每日2次方案，每日3次门冬胰岛素30未增加额外的低血糖(P=0.32)。

李焱等[20]给予住院的T2DM患者每日3次的门冬胰岛素30强化治疗，按体质指数(body mess index，BMI)决定胰岛素初始剂量。BMI＞25kg/m2，一天总量为0.6IU/kg；BMI≤25kg/m2，一天总量为0.4IU/kg，结果显示，最终胰岛素日剂量为(0.63±0.13)IU/kg，研究终点早、中、晚餐前剂量比为1：0.5：1。该研究分析了不同BMI的T2DMB患者的胰岛素起始剂量，发现肥胖患者起始治疗需要更大的初始及达标剂量。该研究也提示，中国肥胖的T2DM起始门冬胰岛素30强化治疗，若无二甲双胍禁忌证，起始胰岛素治疗时候同时应联合二甲双胍，从而减轻胰岛素抵抗，保证胰岛素的充分作用。

既往应用基础胰岛素转换为门冬胰岛素30每日2次时的剂量调整

中国1906研究纳入293例既往使用基础胰岛素联合OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，转用每日两次BIAsp30注射联合口服二甲双胍治疗[20]。采用相同的日总量转为门冬胰岛素30的每日总剂量，按1：1平分至早、晚餐前，再根据早、晚餐前的血糖值调整剂量直至达标。经过16周的治疗，平均HbA1c降幅达1.30%；HbA1c达到＜7.0% 的患者比例为60.4%。患者的每日平均胰岛素剂量从基线时26.5IU增加到治疗结束时的43.5IU。研究治疗中无严重不良事件和重度低血糖事件报告，总体低血糖发生率为2.68例/患者年。

综上所述，2型糖尿病是进展性疾病，随着β细胞功能的进行性衰退，多数患者最终必需面临着胰岛素的补充或替代治疗。胰岛素剂量不足与过量，均可导致患者预后不良。恰当的胰岛素的起始剂量和积极有效的剂量调整方法是胰岛素治疗达标的决定因素。胰岛素剂量与是否联合口服降糖药以及联合药物的类型、种类相关。剂量调整应考虑个体化，以实现降糖疗效和安全性之间的平衡。

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