索拉非尼治疗晚期肾癌患者的总体生存期分析

王 振，王施广，董永超，常德辉，李卫平，杨 琦，许建国，王养民

（1.兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州 730050；2.兰州大学第二医院泌尿外科，甘肃兰州 730030）

肾肿瘤是泌尿系统较为常见的肿瘤之一，多为恶性，而肾癌约占原发性肾恶性肿瘤的85%。在我国，肾癌的发病率和病死率均较高［1］，且肾癌患者一旦出现远处转移，其中位生存仅为6～12个月，5年生存率＜10%［2－3］。索拉非尼为一种小分子、多激酶靶点生物药，具有抑制肿瘤细胞增殖和血管生长的作用，临床研究证实索拉非尼具有广泛抗肿瘤（包括肝癌、黑色素瘤和肺癌等）作用［4－5］。其治疗晚期转移性肾癌具有很好的疗效，且不良反应较轻微，患者耐受性良好［6－7］。本文旨在分析我院2004年1月至2013年10月13例晚期转移性肾癌患者服用索拉非尼治疗的总体生存期，总结经验以期指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 13例患者中，2例晚期癌患者仅服用索拉非尼治疗，治疗生存期分别为7月、20月。术后药物治疗转移性肾癌患者11例，男7例，女4例；年龄37～65岁，中位年龄52岁。11例肾原发肿瘤中透明细胞癌9例（81.8%），乳头状细胞癌1例（9.1%），颗粒细胞癌1例（9.1%）；TNM分期，T2N0M1 5例，T3N0M1 4例，T4N0M0 1例，T4N1M1 1例。

1.2 治疗方法 索拉非尼400mg口服，2次／d，饭前1h或饭后2h服用，每月复查CT评价疗效，根据临床疗效及不良反应及时调整索拉非尼用量，发生≥3级不良反应时考虑停药，或给予对症治疗，直至不良症状缓解。对于病情进展的患者，如能耐受，可将索拉非尼治疗剂量增至600mg，2次／d。

1.3 评价标准 疗效评价根据美国1999年实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）：完全缓解（complete response，CR）指所有目标病灶消失；部分缓解（partial response，PR）指基线病灶长径总和缩小≥30%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）指基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；疾病进展（progressive disease，PD）指基线病灶长径总和增加≥20%，或出现新病灶。

1.4 统计学分析 所得数据均应用SPSS 19.0软件分析处理，计数资料的比较采用Fisher's精确概率检测，P＜0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 临床观察用药患者13例。患者中位总体生存期24个月，1年生存率85.6%（11例），3年生存率23.1%（3例），5年生存率15.4%（2例）。服用药物的中位治疗时间为18个月（6～25个月），服药时间与总生存期的关系见图1。中位疾病无进展时间9个月，13例患者中PR 4例（30.8%），SD 5例（38.5%），PD 4例（30.8%），疾病控制率达69.2%。4例PR患者于服药16周维持PR，持续时间≥12周；5例SD患者中，3例患者转移灶缩小10%～15%，持续≥3个月；3例患者在治疗稳定10个月后出现胸腔积液和新的骨转移灶，索拉非尼增剂量至600mg，2次／d，病情稳定持续约4个月。

图1 13例患者的生存曲线图

2.2 不良反应 13例患者用药后常见不良反应包括手足皮肤病变12例（92.3%）、腹泻4例（30.1%）、高血压4例（30.1%）、乏力5例（38.5%），详见表1。不良反应多数在服药14d左右出现，但对症治疗后大多数可缓解，无需停药。分析发现：①服用索拉非尼所出现的主要不良反应与患者的总体生存期无统计学意义（P＞0.05，表2）；②患者的性别和年龄与患者的总体生存期无统计学意义（P＞0.05）。

表1 患者服用索拉非尼后的不良反应及分级 ［例（%）］

表2 不良反应对患者总体生存期的影响

2.3 疾病进展 13例患者中9例仅患有肺部转移，在这9例患者中，患者的无进展生存期均明显大于进展后生存期，说明患者肺部病灶进展后生存期明显缩短，加快了死亡结局。

3 讨 论

根治性肾切除术和保留肾单位手术是目前治疗肾癌的重要方法，二者在肿瘤控制方面疗效相当，而接受后者的患者生活质量和总体生存率有所提高［8］。同时，研究发现，应用生物制剂进行免疫治疗或者靶向治疗，对预防和治疗转移性肾癌有一定疗效［9］。由于肾癌细胞生存、生长和转移依赖于肿瘤细胞增殖和血管生成，Ras／Raf／MEK／ERK／MAPK信号通路是调控肿瘤细胞增殖和血管生成的一个重要途径［10］。索拉非尼为酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂等多靶点激酶抑制剂，具有抑制肿瘤增殖和血管生成双重抗肿瘤作用。一方面它通过抑制RaUMEK／ERK信号通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体，包括血管内皮生长因子受体－2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR－2）、血管内皮生长因子受体－3（VEGFR－3）、血小板衍生生长因子受体－β、酪氨酸激酶3等的活性，抑制肿瘤血管形成，切断肿瘤细胞的营养供应，间接抑制肿瘤细胞生长和转移［11］。

在临床诊疗实践中，根治性手术的肾癌患者，有30%以上术后出现局部复发或远处转移，有远处转移者（第Ⅳ期）5年存活率仅为8%～10%［12］。癌内淋巴管的出现与肿瘤临床病理因素有着显著的相关性，促进了肿瘤的发展［13］。另外，国内外学者公认TNM分期是肾癌预后的最重要的危险因素，淋巴转移以及远处转移患者预后不良，其5年生存率为5%～30%，10年生存率为0%～5%［14］。通过随访发现，早期肾癌患者行肾癌根治术后1年生存率为92.1%，3年生存率74.6%，5年生存率58.7%；淋巴转移以及远处转移患者5年生存率为18.2%，10年生存率为0［15］。本组13例晚期肾癌患者的中位总体生存期24个月，1年生存率85.6%（11例），3年生存率23.1%（3例），5年生存率15.4%（2例），索拉非尼中位治疗时间为18个月（6～25月）。如图1所示，13例患者在术后1～2年的生存率较高，但其下降明显；3～8年的存活率明显较低，但下降缓慢：说明晚期肾癌患者在手术后或肾癌转移后进行索拉非尼药物治疗的近期疗效显著；1～2年的时间内生存率却下降明显，生存时间超过3年后的远期疗效较低，但疾病进展明显减慢，表现为死亡率较低。13例患者中PR 4例（30.8%），SD 5例（38.5%），PD 4例（30.8%），疾病控制率达69.2%。据报道，目前索拉非尼治疗转移性肾癌的全球多中心、随机、双盲与安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（TARGET研究）中，索拉非尼治疗组较对照组显著延长总生存期（17.8个月vs.14.3个月，P＝0.028 7）［16］。本组13例患者的中位总体生存期24个月，明显大于14.3个月，研究结果与国外报道一致，说明索拉非尼可以延缓疾病进展，延长患者的总体生存期。

2例保守治疗患者服药后存活时间分别为7个月和20个月，术后服药的11例患者的中位生存期为18个月，因保守治疗患者病例数太少，两者暂无明显的统计学意义，需进一步收集资料。另外，2例患者用药后，1例在连续用药4个月后肺部转移灶出现缩小约15%，患者精神状态及饮食睡眠质量改善，但连续服药7个月后，患者肺部转移灶出现增大，一般状况越来越差，1月内病世；另1例患者肺部出现转移后连续服药11个月，病灶无明显变化，患者生活质量改善，在连续服药12个月后患者肺部转移灶出现增大并向胸膜转移，20个月患者无故停药，8个月后病世。2例患者均在肺部转移灶增大后生活质量下降明显。因此，索拉非尼在一定程度上可延缓疾病进展，延长患者生命，却不能完全制止疾病的进展。

在应用索拉非尼的过程中，多数患者可出现一种或多种不良反应，大多数患者对索拉非尼的耐受性良好，常见的不良反应为手足皮肤反应、脱发、腹泻、皮疹，而导致索拉非尼减量或停药的主要不良反应包括手足皮肤反应和腹泻，少数为高血压、口腔溃疡等［17］；但在本组研究中，所有患者所出现的不良反应经过适当的对症治疗后都已明显缓解或消失，并未影响索拉非尼的用药治疗情况。

综上所述，索拉非尼对晚期肾癌术后的治疗有明显的效果，有效地延长了患者的生存期。在服用索拉非尼时，当转移灶增大或向别处转移后，患者的生存期将明显缩短。同时，患者的性别、年龄以及服用该药物所出现的主要不良反应，均与患者的总体生存期无统计学意义（P＞0.05）。另外，在本次研究中，2例保守治疗效果与术后服药治疗效果的差异不明显，可考虑与所收集的病例数较少有关。对于未出现CR，可考虑与病例少、病期较晚、转移灶过多有关。我们下一步将继续扩大病例数，完善病例上有效的客观信息，通过对数据进一步分析，获取更多的药物治疗效果，为下一步肾癌的临床治疗提供积极有效的参考作用。

［1］刘国栋，刘晓.肾细胞癌转移潜能的分子学研究进展［J］.现代泌尿外科杂志，2013，18（1）：1－3.

［2］HOUEIRI TK，ATKINS MB.Targeted therapies：sunitinib in RCC－expanded access equals expanded benefit？［J］.Nat Rev Clin Oncol，2009，6（12）：679－680.

［3］KUME H，KAKUTANI S，Y YAMADA，et al.Prognostic factors for renal cell carcinoma with bone metastasis：who are the long－term survivors？［J］.J Urol，2011，185（5）：1611－1614.

［4］EISEN T，AHMAD T，FLAHERTY KT，et a1.Sorafenib in advanced melanoma：aphase II randomised discontinuation trial analysis［J］.Br J Cancer，2006，95（5）：581.

［5］BLUMENSCHEIN GR JR，GATZEMEIER U，FOSSELLA F，et al.PhaseⅡ，multicenter，uncontrolled trial of single－agent sorafenib in patients with relapsed or refractory，advanced nonsmall－cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（26）：4274－4280.

［6］ESCUDIER B，EISEN T，STADLER WM，et a1.Sorafenib in advanced clear cell renal－cell carcinoma［J］.N Engl J Mad，2007，356：125－134.

［7］PROCOPIO G，BELLMUNT J，DUTCHER J，et a1.Sorafenib tolerability in elderly patients with advanced Renal cell carcinoma：results from a large pooled analysis［J］.Br J Cancer，2013，108（2）：311－318.

［8］KIM SP，MURAD MH，THOMPSON RH，et al.Comparative effectiveness for survival and renal function of partial and radical nephrectomy for localized renal tumors：a systematic review and mata－analysis［J］.J Urol，2012，188（1）：51－57.

［9］潘铁军，周宇.肿瘤肾脏切除在转移性肾细胞癌治疗中的意义［J］.现代泌尿外科杂志，2014，19（2）：80－82.

［10］STRUMBERG D.Preclinical and clinical development of the oral muhikinase in hibitor sorafenib in cancer treatment［J］.Drugs Today（Barc），2005，41（12）：773－784.

［11］WILHELM SM，CARTER C，TANG L，et a1.BAY 43－9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF／MEK／ERK pathway and receptor tyrosine kinases in－volved in tumor progression and angiogenesis［J］.Cancer Res，2004，64（19）：7099－7109.

［12］李虹.24例肾癌患者术后长期随访观察［J］.中国老年学杂志，2011，31（3）：522－523.

［13］PAWEL DE BINSKI，JANUSZ DEMBOWSKI，PAWEL KOWAL，et al.The clinical significance of lymphangiogenesis in renal cell carcinoma［J］.Med Sci Monit，2013，19（1）：606－611.

［14］KWON T，SONG C，HONG JH，et al.Reassessment of renal cell carcinoma lymph node staging：analysis of patterns of progression［J］.Urology，2011，77（2）：373－378.

［15］李虎.肾癌63例回顾性分析［J］.南方医科大学学报，2011，31（8）：1455－1477.

［16］ESCUDIER B，EISEN T，STADLER WM，et al.Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma：Final efficacy and safety results of the phaseⅢtreatment approaches in renal cancer global evaluation trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（20）：3312－3318.

［17］马建辉，赵欣.索拉非尼治疗晚期肾癌在中国临床研究的现状分析［J］.中华泌尿外科杂志，2012，33：955－959.