围孕期父母环境危险因素暴露与儿童急性白血病发生风险的关系

罗 静，卢 洁，盛光耀#，王 璐，徐学聚，陈 音，张美霞

1)郑州大学第一附属医院儿科 郑州 450052 2)郑州大学公共卫生学院卫生统计学教研室 郑州 450001

围孕期父母环境危险因素暴露与儿童急性白血病发生风险的关系

罗 静1)，卢 洁2)，盛光耀1)#，王 璐1)，徐学聚1)，陈 音1)，张美霞2)

1)郑州大学第一附属医院儿科 郑州 450052 2)郑州大学公共卫生学院卫生统计学教研室 郑州 450001

#通信作者,男，1952年7月生，硕士，教授，研究方向：儿童血液病与肿瘤，E-mail：shenggy2959@126.com

急性白血病；儿童；环境危险因素

目的：探讨围孕期父母环境危险因素暴露与儿童急性白血病(CAL)发生风险之间的关系。方法：采用病例对照研究方法，在河南省3家医院募集现治的16岁以下CAL患儿168例；同期同3家医院在呼吸、中医或康复病区募集16岁以下，排除其他肿瘤性、血液性、免疫性疾病的非CAL儿童168例进入对照组，问卷调查患儿及其父母环境危险因素暴露状况，用logistic回归分析筛选CAL发病的危险因素。结果：在控制人口学因素、儿童相关危险因素的影响后，发现母亲孕前6个月/孕期(OR=2.245, 95%CI=1.234～4.087,P=0.008)、父亲孕前6个月(OR=1.864, 95%CI=1.067～3.256,P=0.029)有毒有害化学物质接触是CAL发病的危险因素。结论：围孕期母亲、父亲有毒有害化学物质接触可能会增加CAL发病的风险。

儿童急性白血病(childhood acute leukemia，CAL)的发生是环境、遗传因素共同作用的结果。目前公认的与白血病有关的三种环境危险因素是电离辐射、苯及烷化剂；另外吸烟、电磁场、有机溶剂和病毒感染也极可能与之有关[1-2]。但作为儿童这个特殊群体，有证据[3]表明CAL的发生可起始于宫内，一些与儿童急性淋巴细胞白血病有关的染色体易位发生在出生前，提示CAL的发生不仅与患儿环境因素的暴露有关，还与围孕期父母的环境因素暴露有关。该研究采用病例对照研究的方法，综合分析孕前6个月及孕期这一敏感的窗口期父母环境危险因素暴露与CAL发生风险之间的关系，旨在为围孕期保健策略的制定提供支持。

1 对象与方法

1.2 问卷调查 设计统一调查问卷，以调查员面对面访谈患儿父母的方式完成。内容包括调查对象的人口学资料、儿童及其父母相关因素的暴露情况等。①儿童的娩出方式，出生体重，淋巴/造血系统疾病家族史，恶性肿瘤家族史，病前1 a住宅低频电磁场暴露史、住宅周围污染史、X射线暴露史、居室装修史、有毒有害化学物质接触史，感冒发热史等。②母亲孕前6个月(简称孕前)避孕药服用史，孕前/孕期有毒有害化学物质接触史、居室装修史、X射线暴露史、烟草暴露史，孕期药物服用史等。③父亲在妻子孕前有毒有害化学物质接触史、X射线暴露史、吸烟史或烟草暴露情况、饮酒史等。

1.3 主要变量定义 ①有毒有害化学物质接触：生活或职业活动中直接接触公认有害的化学制剂，包括苯类化合物、矿物油、汞、砷等重金属及农药、杀虫剂。②住宅周围污染：居住地直径1 km范围内有污染的湖泊、河流等水域，或建有排放废气或废水的工厂。③住宅低频电磁场暴露：住处距高压变电站、变压器及超高压(>1 kV)线路150 m内，或高压(>200 V)线路100 m内。④药物服用：服用抗生素、抗病毒药物、解热镇痛药及皮质激素类药物。⑤经常饮酒：饮38度及以上白酒或乙醇量相当的红酒、啤酒等，每周2次，每次100 g以上。⑥经常吸烟：每日1支，持续1 a以上。⑦烟草暴露：本人不吸烟但家庭或职业场所有同处一房间的固定吸烟者，吸入烟雾时间超过15 min/d，多于1 d/周。

1.4 质量控制 调查前统一培训调查员，考核合格方可参与此次调查。课题组人员现场督导。回忆性偏倚控制：①尽可能做到对儿童父母、熟悉情况的亲属共同调查，结果相互验证。②在问卷前后设置相关联的问题，用逻辑审查的方法考察可能存在的回忆偏倚。③对于部分难回忆的资料，由调查员描述该物质可能出现的场所、形状、气味等特征或提供可能用的包装盒/瓶图片，以帮助回忆。调查结束当天对所有问卷做人工审核，有缺项、逻辑错误的问卷重新调查。随机抽取10%的问卷在第2天进行重复调查，两次应答的一致率应在96%以上。数据采用EpiData 3.0双人双机录入，录入时建立逻辑核查文件。

1.5 统计学处理 采用SPSS 21.0分析。病例、对照组年龄用M(IQR)描述，差异比较采用Mann-WhitneyU检验；性别、居住地构成的比较采用χ2检验。分析先用χ2检验对危险因素作单变量筛选(α=0.10)，筛出变量再作logistic回归分析(Backward-LR法)，缺失数据不参与相应的分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 人口学特征比较 病例组和对照组分别纳入对象168例，其中病例组急性淋巴细胞白血病141例(83.9%)，急性髓系白血病27例(16.1%)；2014年新发初治54例(32.1%)，再治的111例(66.1%)，信息缺失的3例。

病例组、对照组年龄分别为5.98(5.92)、5.43(4.30)岁。病例组男性和女性分别占66.07%(111/168)和33.93%(57/168)；对照组男性和女性分别占57.74%(97/168)和42.26%(71/168)。病例组常住地是农村的占23.78%(125/164)，城镇占23.78%(39/164)；对照组分别为64.67%(108/167)和35.33%(59/167)。病例组、对照组生育该儿童时母亲年龄分别是26.00(7.00)、26.00(6.00)岁，父亲生育年龄是27.00(7.00)、27.00(7.00)岁。两组儿童年龄(Z=0.861，P=0.389)、性别(χ2=2.474，P=0.116)、母亲生育年龄(Z=0.259，P=0.795)、父亲生育年龄(Z=0.940，P=0.347)比较，差异均无统计学意义；但常住地比较，差异有统计学意义(χ2=5.295，P=0.021)。

2.2 环境危险因素的单因素筛选 见表1。共筛出6个儿童、1个母亲、2个父亲的可能与CAL发病相关的因素；其中父母相关因素有：母亲孕前/孕期有毒有害化学物质接触、父亲孕前X射线暴露、父亲孕前有毒有害化学物质接触。

表1 环境危险因素的单因素分析结果 例(%)

*:数据有缺失。

2.3 环境危险因素的多因素分析 将常住地、单因素分析筛出的9个变量纳入logistic回归模型，结果显示：以常住地和儿童相关因素为控制因素，孕前父亲、孕前/孕期母亲有毒有害化学物质接触是CAL发病的危险因素，见表2。

表2 环境危险因素的logistic回归分析结果

3 讨论

该研究在控制人口学、儿童相关危险因素的影响后，分析了10种父母围孕期相关的环境危险因素与CAL发生之间的关系，结果显示围孕期母、父有毒有害化学物质接触是CAL的危险因素。该调查涉及的化学物质包括苯类化合物、矿物油、重金属、农药、杀虫剂；而患儿父母对前三类物质的接触主要集中在一些职业活动中，如装潢或家具的油漆喷涂、制鞋、加油站、汽修、建材及油漆销售等；对农药杀虫剂、除草剂、化肥的接触仍集中在农业生产、商品销售的活动中。

国内外研究结果较一致地认为母亲围孕期有毒有害物质接触可增高CAL的发病风险。该研究显示，孕前/孕期母亲接触苯类化合物、矿物油、重金属、农药、杀虫剂可使CAL发生风险增高至2.245(95%CI=1.234～4.087)倍。2000年Schüz等[5]系统评价了源于美国、德国的病例对照研究，结果显示孕前母亲油漆接触可使CAL发病风险增高1.6倍，孕期接触为2.0倍。2010年Turner等[6]报道母亲怀孕期间接触家庭用杀虫剂(OR=2.05，95%CI=1.80～2.32)、除草剂(OR=1.61，95%CI=1.20～2.16)使CAL发生的危险性增加。2009年陈涛等[7]报道母亲孕前和(或)孕期染发等引起的化学物质接触是CAL的危险因素(OR=2.05，95%CI=1.80～2.32)。2013年施蓉等[8]报道母亲孕前3个月至孕期接触化学物质(柴油、汽油、油漆、杀虫剂、农药、除草剂、化肥)会增加后代CAL的患病风险(OR=2.9，95%CI=1.1～7.8)。

但对父亲围孕期有毒有害化学物质接触与CAL发病风险的关系，各研究结果不一致。该研究支持父亲在妻子孕前6个月接触有毒有害化学物质是CAL的危险因素(OR=1.864，95%CI：1.067～3.256)。2007年Rudant等[9]报道父亲既往化学性物质暴露与CAL的发病相关；2008年Perez-Saldivar等[10]报道父亲在妻子孕前接触化肥、农药、碳氢化合物及其衍生物等致癌剂可使CAL发病风险增加(OR=1.69，95%CI=0.98～2.92)；施蓉等[8]也报道父亲在母亲孕前3个月接触杀虫剂(OR=10.1，95%CI=1.2～82.9)、化肥(OR=9.5，95%CI=1.1～79.6)可使CAL的发病风险增高。但陈涛等[7]的研究结果未证实该危险因素。故该结论还需更多的研究来确证。

父母围孕期化学物质接触引发CAL发病风险增加的原因可能与化学物质对精子、卵子及胚胎的损害有关。化学物质很多时候是通过损伤细胞中DNA等遗传物质起作用的，如农药、杀虫剂、除草剂中的有机磷基可通过与卵细胞或胚胎相关细胞DNA或蛋白质发生烷基化，引导碱基氧化应激损伤，干扰细胞有丝分裂或诱发微核或者染色体畸变[11]。油漆的主要成分苯、甲苯、二甲苯等可抑制脱氧核糖核酸的合成，导致染色体畸变；苯的多羟基化合物参与骨髓中的氧化还原反应，产生超氧阴离子自由基、羟自由基和过氧化氢等活性氧类自由基，造成蛋白质和DNA等的氧化损伤[9]。精子、卵子作为生殖细胞，对有毒有害化学物质的损害更为敏感；且这种损害具有蓄积、放大及累加效应，将对其形成的生命产生严重的危害；尤其严重的是很多损害具有长期性特点，或许要到生命生长发育时才表现出来[12-13]。另外在孕期胚胎发育时，骨髓起源于中胚层，孕1～3个月为骨髓发育的关键阶段，该时期有毒有害化学物质暴露会影响骨髓的产生，导致急性白血病的发生。故基于现有的证据，应加强父母围孕期保健意识，有针对性地采取措施防止父母孕前/孕期接触有毒有害化学物质，以降低人群CAL的发病率。

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[7]陈涛,田英,杨友,等.环境因素与儿童急性白血病发病风险的病例对照研究[J].上海交通大学学报:医学版,2009,29(3):252

[8]施蓉,高宇,张妍,等.父母亲化学物质暴露与儿童急性白血病发病关系的探讨[J].中华劳动卫生职业病杂志,2013,31(6):413

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[10]Perez-Saldivar ML,Ortega-Alvarez MC,Fajardo-Gutierrez A,et al.Father's occupational exposure to carcinogenic agents and childhood acute leukemia:a new method to assess exposure：a case-control study[J].BMC Cancer,2008,8(7):7

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(2014-11-06 收稿 责任编辑李沛寰)

Association between parental exposure of periconceptional environmental risk factors and risk of childhood acute leukemia

LUOJing1),LUJie2),SHENGGuangyao1),WANGLu1),XUXueju1),CHENYin1),ZHANGMeixia2)

1)DepartmentofPediatrics,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 2)DepartmentofHealthStatistics,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001

acute leukemia;children;environmental risk factor

Aim: To explore the association between parental exposure of periconceptional environmental risk factors and the risk of childhood acute leukemia(CAL). Methods: According to the design of a case-control study, 168 cases of CAL under 16 years old were recruited from three hospitals in Henan, as well as 168 children in department of respiration, traditional Chinese medicine or rehabilitation of the same hospitals were recruited as controls, which were excluded suffering with blood and immune system diseases or other tumors. A questionnaire survey was conducted, and logistic regression was used for the data analysis. Results: After controlled the effects of the demographic factors and pediatric-related environmental risk factors, maternal exposure to chemicals 6 months before pregnancy and/or during pregnancy[OR(95%CI)=2.245(1.234-4.087),P=0.008], and parental exposure to chemicals 6 months before pregnancy[OR(95%CI)=1.864(1.067-3.256),P=0.029] were found to be the risk factors of CAL.Conclusion: Parental exposure to harmful or toxic chemicals during periconceptional period may increase the risk of CAL.

10.13705/j.issn.1671-6825.2015.03.020

R733.71