自体造血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤效果

宋玲玲，史春雷，张希远，袁成录，王玲

(青岛市中心医院血液科，山东 青岛 266042)



自体造血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤效果

宋玲玲，史春雷，张希远，袁成录，王玲

(青岛市中心医院血液科，山东 青岛 266042)

目的 观察自体造血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)病人的效果。方法 复发和具有不良预后因素的DLBCL病人18例，经BEAM(卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺)、BEAC(卡氮芥、马法兰、依托泊苷、阿糖胞苷)或FEAC(氟达拉滨、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺)方案预处理后，采取自体造血干细胞移植治疗。对其治疗结果进行回顾性分析。结果 18例病人均获快速造血功能重建，中性粒细胞≥0.5×109/L的时间为7～19 d，平均12 d；血小板≥20×109/L的时间为7～25 d，平均15 d。所有病人的中位观测时间为42个月(11～71个月)，中位生存时间为25个月，3年总生存率为61.1%，3年无进展生存率为55.5%。8例复发病人中，总生存率为62.5%；10例具有不良预后因素的DLBCL病人，第1次完全缓解后接受自体造血干细胞移植，3年无进展生存率为60.0%，3年总生存率为70.0%。结论 自体造血干细胞移植是治疗预后不良和复发DLBCL安全有效的方法。

造血干细胞移植；淋巴瘤，非霍奇金；药物疗法

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是对化疗高度敏感的恶性肿瘤，应用传统方案化疗可获得50%～70%的完全缓解(CR)率，无病生存率(DFS)接近50%。但具有不良预后因素的DLBCL病人，以及复发难治的病人，长期生存率低，需要寻找新的治疗方法。2008年1月—2012年12月，我科对18例具有不良预后因素或复发难治性DLBCL病人实施自体造血干细胞移植，现对其临床资料进行回顾性分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料

DLBCL病人18例，均经淋巴结病理检查确诊，均在我院接受自体造血干细胞移植。本文18例病人中，男8例，女10例，年龄19～56岁，中位年龄45岁；无心、肝、肺、肾等重要脏器功能损害。其中复发难治病人8例，化疗后达到CR者4例，部分缓解(PR)者4例；具有不良预后因素病人10例，化疗后均达到CR。

1.2 治疗方法

1.2.1 造血干细胞移植前的治疗 根据病人临床分期，造血干细胞移植前至少接受2个疗程化疗。其中2例病人接受CHOP方案(环磷酰胺、表阿霉素-吡柔比星，长春新碱-长春地辛、泼尼松)治疗，8例病人接受R-CHOP方案(利妥昔单抗+CHOP方案)化疗。8例病人使用二线及高剂量化疗，其中5例病人使用Hyper-CVAD方案(环磷酰胺、长春新碱-长春地辛、表阿霉素-吡柔比星、地塞米松、米托蒽醌)、3例使用R-DHAP方案(利妥昔单抗、顺铂、阿糖胞苷、地塞米松)治疗。

1.2.2 造血干细胞的动员、采集和保存 外周血干细胞的动员方案为大剂量化疗及应用重组人粒系集落刺激因子(G-CSF)，其中7例采用MAG方案动员(米托蒽醌、阿糖胞苷和G-CSF)，11例采用利妥昔单抗+环磷酰胺的方案。中性粒细胞降至最低点时每天加用G-CSF 5～10 μg/kg皮下注射，应用至采集结束。当外周血白细胞≥5×109/L、CD34+细胞≥0.01或单个核细胞(MNC)计数≥2.0×109/L，应用德国费森尤斯血细胞分离机进行外周血干细胞采集，MNC>3×108/kg、CD34+细胞>1×106/kg时停止采集。未达到上述要求者，采集骨髓造血干细胞作为补充。将干细胞悬液与人血清清蛋白、二甲基亚砜及羟己基淀粉混合保存于-80 ℃冰箱内。于冻存前和解冻后均进行MNC计数、CD34+细胞检测。

1.2.3 预处理和造血干细胞回输 3例病人采用BEAC(卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺)方案预处理，13例病人采用BEAM(卡氮芥、马法兰、依托泊苷、阿糖胞苷)方案预处理，2例病人采用FEAC(氟达拉滨、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺)方案预处理，其中1例病人联合应用利妥昔单抗。预处理结束后24 h从锁骨下静脉置管回输自体外周血造血干细胞。

1.2.4 支持治疗 所有病人移植期间均进行常规营养支持、抗感染和成分输血治疗，移植后应用rhG-CSF 300 μg/d皮下注射，部分病人联合应用重组人血小板生成素(rhTPO)10 000 U/d，以促进造血功能恢复。

1.3 移植后随访

所有病人移植后均长期随访，造血重建后每周查血常规1～2次，移植后28 d复查骨髓常规，移植后8周返院，行PET/CT检查评估疗效。1年内门诊随访，1年后电话随访。

1.4 移植后治疗

于造血恢复后1个月开始，18例病人中有7例行树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)治疗，每周1次，共3次；11例行白细胞介素-2(IL-2)治疗，500 kU/d，共20 d，预防复发[1]。

2 结 果

2.1 造血重建

本文18例病人移植后均获快速造血功能重建，时间为8～25 d，平均16 d，其中中性粒细胞≥0.5×109/L时间为7～19 d，平均12 d;血小板≥20×109/L时间为7～25 d，平均15 d。

2.2 近期疗效

所有病人均可评价近期疗效，造血干细胞移植前有14例病人为CR，另外4例病人为PR;造血干细胞移植后CR病人升至16例，4例PR者移植后2例达CR。移植过程中没有病人死亡。

2.3 随访结果

在移植后1年的随访期内，本文18例病人中有7例进展或复发，其中6例死亡；另10例病人随访至2013年10月，长期无进展生存。所有病人中位观测时间为42个月(11～71个月)，中位生存时间为25个月，3年总生存率为61.1%，3年无进展生存率为55.5%。8例复发难治病人，移植后3例病人疾病复发或进展，均死亡，总生存率为62.5%；10例具有不良预后因素的DLBCL病人，4例复发，其中3例死亡，3年无进展生存率为60.0%，3年总生存率为70.0%。

3 讨 论

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，利妥昔单抗面世后，其标准的一线治疗方案R-CHOP获得了极好疗效，极大改善了病人的预后，但仍有30%～40%的病人未获得缓解或在治疗后复发[2]。对这部分病人，推荐的最佳治疗方案为造血干细胞移植。

自体造血干细胞移植在复发DLBCL治疗中的作用值得肯定。PHILIP等[3]随机对照了单纯大剂量化疗与大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗化疗敏感复发DLBCL病人的效果，结果显示，7年无事件生存率(EFS)及总体生存率(OS)均明显升高。本组18例自体造血干细胞移植病人中，8例为复发难治，移植后3例病人疾病复发或进展，均死亡，总生存率为62.5%，与文献报道结果类似。另有研究显示，R-DHAP和R-ICE方案可显著提高以往未接受过利妥昔单抗治疗者的疗效，2年无进展生存率由31%～43%提高至52%～54%[4-5]。本组有3例病人复发后接受R-DHAP治疗，移植后长期存活，在一定程度上肯定了上述结论。提示大剂量化疗联合自体造血干细胞移植对年龄<60岁、复发难治DLBCL病人的疗效肯定，对于没有接受过利妥昔单抗治疗的复发病人，解救化疗加利妥昔单抗可提高有效率。

对于自体造血干细胞移植能否作为DLBCL一线治疗后的巩固治疗方法，尚存在不同的看法。美国-加拿大研究协作组开展了一项Ⅲ期前瞻性随机试验SWOG S9704[6]，旨在评估国际预后指数(IPI)评分为中高危或高危的非霍奇金淋巴瘤病人，在接受5疗程CHOP±R治疗并获得第1次CR后接受自体干细胞移植的获益程度。结果显示，对于移植组和非移植组，2年无进展生存率分别为69%及56%，2年OS分别为74%及71%，对于IPI评分高中危或高危的非霍奇金淋巴瘤病人，尽早作自体造血干细胞移植可以改善治疗有效者的无进展生存。本组10例具有不良预后因素的DLBCL病人，第1次CR后接受自体造血干细胞移植，有4例病人复发，其中3例死亡，3年无进展生存率为60.0%，3年总生存率为70.0%，与SWOG S9704试验结果类似。对IPI评分为中高危或高危DLBCL病人，在常规化疗有效的基础上，加用自体造血干细胞移植作为巩固治疗，病人可从中获益。

本文结果显示，对于自体造血干细胞移植后复发或进展的病人，治疗效果很差。有回顾性资料显示，101例自体移植后复发的DLBCL病人，接受异基因造血干细胞移植，其中37例清髓，64例非清髓，3年无进展生存率为41.7%，3年OS达53.8%，异基因造血干细胞移植对于自体造血干细胞移植后复发是一种很有前途的治疗方法[7]。因此，对于自体移植后复发或进展的病人，可考虑行2次移植。

综上所述，对于复发难治DLBCL，自体造血干细胞移植是安全有效的治疗方法。对于预后不良的DLBCL，第1次CR后接受自体造血干细胞移植作为巩固治疗，疗效肯定。

[1] 王玲,史春雷,李颖,等. 恶性血液病自体造血干细胞移植后DC-CIK细胞预防复发探讨[J]. 青岛大学医学院学报, 2010,46(2):142-144.

[2] PFREUNDSCHUH M, TRUMPER L, OSTERBORG A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group[J]. The Lancet Oncology, 2006,7(5):379-391.

[3] PHILIP T, GUGLIELMI C, HAGENBEEK A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma[J]. The New England Journal of Medicine, 1995,333(23):1540-1545.

[4] KEWALRAMANI T, ZELENETZ A D, NIMER S D, et al. Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Blood, 2004,103(10):3684-3688.

[5] GISSELBRECHT C, GLASS B, MOUNIER N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2010,28(27):4184-4190.

[6] STIFF P J, UNGER J M, COOK J, et al. Randomized phase Ⅲ U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP±R for eight cycles to CHOP±R for six cycles followed by autotransplant for patients with high intermediate(H-Int)or hign IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma(NHL)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011,29 (Suppl 15):8001-8007.

[7] VAN KAMPEN R J, CANALS C, SCHOUTEN H C, et al. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011,29(10):1342-1348.

(本文编辑 黄建乡)

AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA

SONGLingling,SHIChunlei,ZHANGXiyuan,YUANChenglu,WANGLing

(Department of Hematology, Central Hospital of Qingdao, Qingdao 266042, China)

ObjectiveTo assess the effect of autologous stem cell transplantion (ASCT) on patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).MethodsEighteen DLBCL patients with potential factors of recurrence and poor prognosis after pretreatment with BEAM (Carmustine, etoposide, cyclophosphamide, cytarabine), BEAC (Carmustine, etoposide, melphalan, Ara-C)or FEAC (Fludarabine, cytarabine, etoposide, cyclophosphamide) program were treated with ASCT. The therapeutic outcomes were retrospectively reviewed.ResultsAll the 18 patients obtained quick reconstruction of blood-producing function, neutrophils ≥0.5×109/L time (mean) was 12 d (7-19 d), platelets ≥20×109/L time (mean) was 15 d (7-25 d). The median (mean) observation time was 42 (11-71) months, the median survival time was 25 months, 3-year overall survival rate was 61.1%, and 3-year progression-free survival was 55.5%. In eight patients with recurrence, the overall survival rate was 62.5%; in 10 patients who had poor prognostic factors received ASCT after the first complete remission, their 3-year progression-free survival was 60.0%, and 3-year overall survival was 70.0%.ConclusionAutologous stem cell transplantion is safe and effective for patients suffering from diffuse large B-cell lymphoma with poor prognosis and recurrence.

hematopoietic stem cell transplantation; lymphoma, non Hodgkin; drug therapy

2014-11-21;

2015-04-20

宋玲玲(1983-)，女，硕士。

王玲(1968-)，女，硕士，主任医师，硕士生导师。

R733.4

A

1008-0341(2015)04-0439-03