泌尿系统感染现状及防治研究进展

陈晓华，李武平，刘冰，孙莉莉，王毓，张晓娜

（1.第四军医大学西京医院 疾病预防控制科，陕西 西安710032；2.第四军医大学西京医院 神经内科监护室；3.第四军医大学西京医院 神经外科监护室）

泌尿系统感染（urinary tract infection，UTI）即尿路感染，是指尿路受到病原微生物侵袭而导致的炎症反应［1］，是住院患者常见的感染［2］。国外文献［3－4］报道，尿路感染约占医院感染的40%，位居第一。全美医院门诊调查［1，5］显示，1997－2007年门诊尿路感染就诊人数由700万上升至1050万，急诊科则从100万上升至约224万。国内文献［6］报道，尿路感染占院内感染的20.8%～31.7%，仅次于呼吸道感染。近年来，大量学者对泌尿系统感染的高发因素、常见致病微生物及其防治措施进行了研究，现就相关研究进展综述如下。

1 高发因素

1.1 性别 尿路感染是女性最常见的并发症之一，尤其是绝经后妇女［7］。超过50%的女性一生中至少患过一次尿路感染，而25%患有复发性尿路感染［1］。女性高发尿路感染，除因尿道解剖结构特殊外，绝经前多与频繁性交、口服避孕药、使用避孕环等行为习惯有关，这些因素会增加大肠杆菌在阴道和尿道的定植概率［8］；绝经后除与高残余尿量、尿路感染史及阴道正常菌群减少有关外，还可能与雌激素减少有关。雌激素可促进阴道上皮细胞乳酸菌增殖，降低pH值，并避免泌尿系统主要致病菌——肠杆菌在阴道定植。女性在绝经期时，雌激素分泌明显减少，阴道环境改变，原有保护机制削弱，增加罹患尿路感染的风险。Raz［7］通过随机双盲对照试验证明，阴道雌激素治疗对绝经后尿路感染有显著的疗效。可见，雌激素缺乏与尿路感染存在一定的关联［7－10］。妊娠期则由于扩大子宫的机械压迫，使泌尿系统发生特殊的解剖和生理变化，约90%的孕妇会发生肾盂和输尿管扩张、膀胱向前向上异位，从6～8周开始，22～24周达到高峰，持续至分娩。随着肾盂和输尿管的扩张，膀胱容量增加，膀胱张力下降，输尿管张力降低；同时由于孕酮的作用，引起平滑肌松弛、输尿管蠕动减少，最终导致尿潴留和膀胱输尿管反流。此外，70%孕妇会发生糖尿，促进尿液中细菌生长。这些因素均有助于尿路感染的发展［11］。据文献［12］报道，2%～10%的孕妇会发生无症状性菌尿。

1.2 年龄

1.2.1 低龄 尿路感染在儿童中较常见［13］，8%的女童和2%的男童在7岁前至少会经历一次尿路感染，80%致病菌是大肠杆菌［14－15］。儿童高发尿路感染与自身发育特点有关，儿童免疫系统发育不完善，抵抗力差，输尿管长而弯曲，管壁弹力纤维发育不完善，易致尿液引流不畅，细菌定植、感染的风险相对增加；也与先天畸形及尿路梗阻导致的尿液引流不畅、肾 脏 积 水 有 关［16］；膀 胱 输 尿 管 反 流 （vesicoureteral reflux，VUR）也是易感因素之一，可导致细菌逆行进入肾脏，诱发肾盂肾炎或形成肾瘢痕。美国一项调查研究［16－17］指出，初发尿路感染的儿童约25%患有VUR，2.5%为高度（IV或V级）VUR。

1.2.2 高龄 尿路感染是老年人发生医院感染的第一或第二位要因［18］，老年女性发生尿路感染是年轻女性的4倍［19］。诱发因素包括老年痴呆症和脑血管意外导致的个人卫生不能自理；泌尿生殖道功能性和器质性变化，大小便失禁；老年人免疫功能缺陷，且激素分泌发生变化、营养不良和糖尿病等［20］。轻者无临床症状，重者可出现败血症甚至死亡［21］。

1.3 基础疾病

1.3.1 糖尿病 美国有报道［22］称，2006－2011年期间，近200万尿路感染患者中10%患有糖尿病。国内相关数据［23］也显示，糖尿病相关并发症中尿路感染发生率为7.5%，居各类感染首位。美国一项研究［24］发现，常年患糖尿病者发生尿路感染的风险是非糖尿病者的2倍甚至更多，新发糖尿病者1年内尿路感染率比非糖尿病者高50%。可见，糖尿病会使尿路感染的风险加倍，但具体机制还不是很明确，可能与以下因素有关：蛋白质合成降低，分解代谢加速，抵抗力降低；中性粒细胞趋化、吞噬及杀菌能力差；肾小血管功能减退，周围组织血流速度减慢，组织灌注不足致缺氧，使厌氧菌易繁殖生长；高血糖、糖尿为细菌生长创造了良好的条件［25－26］。

1.3.2 其他疾病 脊髓损伤、多发性硬化症、艾滋病、肾移植术后等也属于尿路感染的高发因素。脊髓损伤患者的尿路感染发病率较高，易感因素包括因自主神经反射异常导致的膀胱过度膨胀、尿路梗阻、排尿困难及尿路结石等；多发性硬化症患者的尿路感染发生率为90%，多与神经系统疾病进展有关；艾滋病患者中HIV血清阳性者、CD4细胞计数较低者更易发生尿路感染；肾移植术后患者常见尿路感染，发病率约占53%，其中50%以上为无症状性菌尿，诱发因素包括VUR、输尿管膀胱交界处狭窄以及过度免疫抑制引起的免疫力低下等［1，27］。

1.4 留置尿管 尿路感染70%～80%来源于留置导尿管，即导管相关性尿路感染（catheter associated urinary tract infections，CAUTI）。美国国家医疗保健网（National Healthcare Safety Network，NHSN）2011年监测报告显示，成人重症监护病房中45%～79%的患者留置尿管［24，28］。导尿管插入膀胱时会增加微生物入侵机会，这些微生物多来自粪便、尿道周围、医务人员双手或由尿袋逆行而上，它们分泌胞外黏多糖物质并将自身包裹，黏附于宿主蛋白质，进而沿导管表面逐渐形成生物被膜，且导管内外表面都会涉及。在生物膜内生长的微生物，可逃避抗生素和宿主的攻击、防御，损伤宿主细胞。如不更换导尿管，生物被膜将逐渐发展成熟并不断变化，以3%～7%的速度获得新的微生物感染，微生物菌尿就会成为常态［29－31］。除此以外，导尿管发生堵塞也是引起尿路感染的重要原因之一［32］。

2 常见致病微生物

2.1 大肠杆菌 尿路感染最常见的病原菌为大肠杆菌［33］，约占70%～95%［8］。大肠杆菌具有丝状表面黏附的细胞器，称为菌毛。菌毛可促进细菌附着于膀胱上皮细胞表面［34］，激活特定受体依赖的跨膜信号转导通路，并刺激上皮细胞分泌细胞因子和表达受体，吸引炎性细胞聚集并穿过黏膜，从而引起炎症反应［35］。

2.2 奇异变形杆菌 奇异变形杆菌在短期导尿患者中不太常见，是长期留置尿管患者独有的致病微生物。收集长期留置尿管患者的尿液标本，40%可分离出奇异变形杆菌［29］。其发病机制类似于大肠杆菌，通过菌毛介导黏附并定植于尿路黏膜［36］，分泌能促进结晶生物膜形成的脲素酶，其水解尿素能力是其他微生物的几倍［29］。

2.3 真菌 真菌性尿路感染在国外社区少见，院内感染较普遍，占10%～30%［37］。一般无症状，多由念珠菌导致，其他真菌有酵母菌和霉菌等［38］。念珠菌尿路感染多见于留置尿管患者，通常发生于菌尿和抗生素治疗后［39］，白色念珠菌最常见，其次为光滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌［40］。Kim等［39］经过为期1年的现况调查发现，留置尿管第2、3周时发生真菌性尿路感染的概率最大，分别为23.7%和29.0%；第4、6周次之，均为18.3%；第1周概率最小，为3.2%。而国内真菌性尿路感染的比例正在逐年上升。杨静等［41］研究发现，2005－2010年某院泌尿系统真菌检出构成比由5.4%上升至25.0%；蒋伟等［42］研究也显示，2006－2010年可疑泌尿系统感染的住院患者中真菌性尿路感染的构成比由13.4%增长至23.7%；主要致病菌仍为白色念珠菌［41－42］。这种现象除与患者机体免疫力低下、病情危重、基础疾病及长期留置导尿有关外，还可能与糖皮质激素、强力抗菌药物的不合理应用有关［43］。

2.4 其他致病菌 包括其他肠杆菌和肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌及非发酵菌等［44］。

3 尿路感染的预防

3.1 改变生活方式 即养成良好的个人卫生及行为习惯，尤其是女性。有研究［45］指出，应为妇女提供避孕的替代形式；赵琪珩等［46］发现，生理性膀胱冲洗（饮水）对预防尿路感染有重要意义，应鼓励患者多饮水，凡能正常进食水的患者，每天饮水＞2000ml，保持尿量＞2000ml。

3.2 预防CAUTI 明确适应证［47］，尽量避免留置尿管，尤其是尿路感染高危人群［48］；必要时可采取替代方法，如间歇性导尿、使用耻骨上导管或尿道支架、避孕套代替导管等［49］；还可使用膀胱超声扫描仪监测膀胱容积，减少不必要的置管［33］。同时，尽量缩短尿管留置时间，不再需要导尿管时应及时拔除［29］。手术患者术后应尽早拔除尿管，最好在24h内，除非有继续使用的必要［47］。国外从2008年开始大幅增加电子提醒系统（reminder systems）的使用［50］。美国一项 Meta分析［51］指出，使用电子提醒系统可有效缩短导尿管留置时间，使CAUTI下降52%。此外，还应适当选择导尿管，硅胶材质比乳胶材质性能更好［52］。抗菌或银合金涂层导尿管可减少或延迟短期留置导尿患者菌尿的发生，但对长期留置导尿患者是否有预防作用还需要进一步论证［33］。

3.3 膀胱冲洗 国内外文献［29，53－54］报道，膀胱冲洗对尿路感染没有预防作用，反而会导致膀胱壁机械性损伤，膀胱表面黏膜受损，并使导尿管管腔中尿液逆流入膀胱，增加外源性感染的机会，因此不推荐对留置导尿患者常规进行预防性膀胱冲洗。

3.4 健康教育 国外调查研究［50］显示，60%的医院会为患者和家属提供相应的健康教育指导，内容包括留置导尿管护理方法、尿路感染症状和体征的判断方法、出院指导等。有学者［55］通过对患者进行自我管理干预，即鼓励患者填写排尿日记、学习相关知识手册和护士进行家庭访问，提高了患者的自我护理能力，最终达到预防尿路感染的目的。国内也有大量关于留置导尿患者健康教育的研究［56－57］，但实际应用仍相对欠缺。有研究［52］显示，居家老年留置导尿患者家庭护理现状不容乐观，尿管使用材料、更换时间、尿道口护理等环节往往带有盲目性和随意性，100%患者发生尿路感染，49.5%有尿路刺激征。因此，国内应加强这类患者的出院健康教育，大力发展社区护理服务。

3.5 预防复发性尿路感染 连续预防性应用抗生素已被推荐为预防尿路感染反复发作的方法［8］。英格兰公共卫生机构［58］推荐使用低剂量的抗生素预防夜间尿路感染症状的频繁复发。甲氧苄氨嘧啶和呋喃妥因是常用的预防性抗菌药物，前者通过抑制细菌（尤其是大肠杆菌）生长实现预防作用，后者则通过干扰细菌代谢和抑制细菌附着而产生作用［8］。缺点是会产生不良反应，最常见的有恶心和念珠菌感染，即使低剂量，长期应用后依然会产生并发症［8］。因此，应谨慎选择连续预防性抗生素治疗，用药期间定时对患者身体状况进行监测。有报道［8］称，使用雌激素、蔓越莓产品、抗坏血酸维生素C、甘露糖、乳酸菌和疫苗等也可预防复发性尿路感染，但有些方法仍存在争议或缺乏进一步基础研究和临床试验的证实。

4 尿路感染的治疗

4.1 抗生素治疗 台湾传染病学会（Infectious Diseases Society of Taiwan，IDST）2000年发布的尿路感染抗菌治疗指南指出，院内或导管相关性尿路感染的首选药物是第三代和第四代头孢菌素、氨基糖苷类抗生素药物，替代药物有亚胺培南或美罗培南［59］。欧洲泌尿学协会（European Association of Urology，EAU）2009年泌尿系统感染指南表明，治疗方法应取决于疾病严重程度。经验性治疗推荐方案为氟喹诺酮（左氧氟沙星或环丙沙星）、氨基青霉素联合β内酰胺酶抑制剂、第二或第三代头孢菌素或氨基糖苷类。治疗时间通常为7～14d，也可延长至21d，推荐治疗结束后5～9d及4～6周做尿细菌培养［60］。美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）2010年治疗指南推荐，对可疑泌尿系统感染者，治疗前应采集尿培养标本，以避免广谱病原体耐药性的增加。对于症状可迅速缓解的患者，应给予7d的抗生素治疗；而对于有延迟反应者，则延长至14d［33］。国内2012年《抗菌药物临床应用管理办法》指出，应根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物［61］。

尽管众多指南对抗生素的使用进行了较为详细和严格的规定，但抗菌药物滥用的情况却依旧十分常见。2011年，一项关于抗生素治疗尿路感染的流行病学调查［62］显示，亚太地区细菌对氨苄青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类药物和三甲氧苄氨嘧啶－磺胺甲异恶唑（TMP－SMX）的耐药性有增长趋势，且产超广谱β－内酰胺酶（extended－spectrumβ－lactamases，ESBL）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等耐药菌株越来越多。同年，瑞士一项回顾性研究［63］也发现，产ESBL大肠杆菌比例在社区获得性尿路感染中逐渐增多，且这种菌株对β－内酰胺类、喹诺酮类、磺胺甲恶唑和甲氧苄啶类抗生素均有较高的耐药性。由此可见，使用抗生素治疗尿路感染的现状并不乐观，若产生多重耐药菌或真菌，会对治疗造成进一步的困难。

4.2 抗真菌治疗 真菌尿路感染多使用两性霉素B（amphotericin B，AMB）联合或不联合氟胞嘧啶（或氟康唑）系统治疗，采用这种全身治疗的原因是管腔中的真菌聚集后往往会导致播散性念珠菌病或深层实质感染。有文献［64］报道，可在膀胱局部以生理盐水、AMB或氟康唑进行间歇或连续性冲洗。Tuon等［65］指出，使用两性霉素B进行膀胱冲洗可有效清除念珠菌，持续性冲洗比间歇性效果更好。具体机制除药物抗菌作用外，还可能与膀胱冲洗的方式有关。尽管膀胱冲洗不被提倡用于尿路感染的预防，但对于已经发生尿路感染的患者而言，膀胱底部、内壁已被大量沉渣、结晶以及生物被膜等异物覆盖，冲洗对内壁黏膜的损害微乎其微，反而可能对异物具有冲刷引流作用，从而有利于尿路感染的治疗。因此，可以考虑将膀胱冲洗作为治疗尿路感染的又一途径。

4.3 其他治疗方法 生物活性治疗产品（live biotherapeutics products，LBPs），如疫苗、益生菌、无症状菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB）中分离出的大肠杆菌菌株等，提供了解决抗生素耐药性的潜在方法。美国一项研究［66］将ASB大肠杆菌作为LBPs，比较其与环丙沙星对小鼠感染模型的治疗效果。结果表明，ASB大肠杆菌比环丙沙星具有更好的抗感染活性和镇痛效果，但具体机制尚不清楚。

5 小结

综上所述，泌尿系统感染的高发因素较多，近年来主要致病微生物种类发生变化，真菌所占比例逐年上升。目前，国内外对泌尿系统感染的预防研究比较全面，包括预防CAUTI、加强健康教育等；而在治疗方面仍以使用抗生素为主。长期使用抗生素存在较多弊端，因此，对泌尿系统感染治疗方法的研究还需要进一步深入。如对严重、反复发作、久治不愈的泌尿系统感染是否进行膀胱冲洗以及具体的冲洗方式、冲洗溶液、冲洗频率等可进行科学探讨，以便为尿路感染的非药物治疗方法提供依据。

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