首发精神分裂症治疗前后血清NGF、BDNF、GFAP与临床症状的相关性研究*

牛莉莉　温科奇　熊　鹏　曾　勇　徐　飞　李　明　黄晓江

首发精神分裂症治疗前后血清NGF、BDNF、GFAP与临床症状的相关性研究*

牛莉莉温科奇熊鹏曾勇徐飞李明黄晓江

【摘要】目的分析神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)血清浓度在精神分裂症患者治疗前后的变化及与临床症状的相关性。方法用ELISA方法检测50例首发精神分裂症患者(研究组)和78例正常对照者(对照组)血清NGF、BDNF、GFAP水平，研究组用利培酮治疗3个月后再次检测血清NGF、BDNF、GFAP水平。研究组治疗前后用阳性和阴性综合征量表(PANSS)评定临床症状变化。结果研究组治疗前GFAP血清浓度高于对照组(P＜0.01)，NGF、BDNF血清浓度低于对照组(P＜0.01) ;研究组治疗后3种蛋白因子血清浓度均低于治疗前(P＜0.05)。研究组治疗后PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病理评分均低于治疗前(P＜0.01)。研究组治疗前NGF、GFAP血清浓度和PANSS阴性症状评分呈正相关(P＜0.05) ;研究组治疗后NGF血清浓度和PANSS阴性症状评分呈负相关(P=0.000)，BDNF和PANSS一般病理评分呈正相关(P=0.002)，GFAP血清浓度和PANSS一般病理评分呈负相关(P=0.024)。结论首发精神分裂症患者NGF、BDNF与GFAP血清浓度随精神症状的改善而变化，NGF、BDNF与GFAP与精神分裂症的发病及转归过程可能具有一定相关性。

【关键词】精神分裂症NGF BDNF GFAP PANSS

精神分裂症是一种复杂的重性精神疾病，目前认为是多种易感因素共同作用的结果［1］，既往研究精神分裂症的临床症状评定还是以PANSS量表评分为主，评定分数受主观因素影响较多，结果重复性不理想［2～4］。因此发展客观的生物标志物检测方法来弥补临床上评价的不足是迫切的。以往研究提示血清神经生长因子(NGF)、脑源性神经生长因子(BDNF)及胶质纤维酸性蛋白因子(GFAP)与精神分裂症发病及临床症状有关［5～7］，但是既往研究横断面较多，连续的前后动态观察的研究较少。本研究拟通过测定经过3个月治疗的首发精神分裂症患者上述3种蛋白因子血清浓度的变化与临床症状的相关性，探讨应用生物标志物检测来评价精神分裂症临床症状的可行性。

1　对象与方法

1.1对象研究组均为昆明医科大学第一附属医院2013年1～7月期间收治的首发精神分裂症患者，入组标准: (1)年龄18～40岁，性别不限，右利手者; (2)符合国际疾病分类第十版(ICD－10)关于精神分裂症的诊断标准; (3)阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分(1～7分制) ; (4)本人或家属签署知情同意书(知情同意书及研究计划经本院伦理委员会审查通过)。排除标准: (1)合并有器质性精神障碍、精神发育迟滞者;合并严重心脑血管、神经及内分泌等躯体疾病者; (2)符合酒、药依赖诊断标准的患者; (3)具有明显自杀、危及自身或他人风险者。研究组共纳入50例，男27例，女23例，平均年龄(21.88±6.79)岁。吸烟人数27例，体质量指数(21.56±2.98) kg/m2。对照组均为本院2013年4～7月的健康体检者，入组标准: (1)年龄20～40岁，性别不限，右利手者; (2)无功能性及器质性精神障碍、精神发育迟滞者; (3)无严重心脑血管、神经及内分泌等躯体疾病者。共纳入对照组78名，男39名，女39名，平均年龄(23.71±4.55)岁。吸烟人数30名。体质量指数(19.67±2.19) kg/m2。研究组与对照组经统计学分析，两组在性别、年龄、体质量指数、吸烟人数方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.2蛋白因子测定患者于入组当日或次日清晨以及利培酮治疗3个月后，用非抗凝管取空腹肘静脉血约5 ml，血样静置后以3 000 r/min离心10 min，取血清分装，置于－80℃储存待检。采用酶联免疫吸附技术(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)，试剂盒及其配套试剂由武汉博士德生物工程有限公司及美国Merck Millipore公司提供，对血清NGF、BDNF及GFAP的浓度进行检测，每份血清都进行双份检验，最后取其平均数据，对照组入组时同法采血检测两次。

1.2.3精神症状评定由两名接受过PANSS培训的精神科医生(Kappa＞0.84)评定患者临床症状，每例取两名医师PANSS评分的平均值。

1.2.4统计分析应用SPSS19.0进行统计处理，数据描述采用均数±标准差，数值变量组间采用t检验，NGF、BDNF及GFAP浓度水平与精神分裂症PANSS各项评分之间分别进行Pearson相关分析，检验水准α=0.05，双侧检验。

2　结果

2.1研究组治疗前后与对照组入组时3种蛋白因子血清浓度比较研究组治疗前NGF、BDNF血清浓度低于对照组(P＜0.01)，GFAP血清浓度高于对照组(P＜0.01) ;研究组治疗3个月后NGF、BDNF、GFAP低于治疗前(P＜0.05，P＜0.01)。见表1。

2.2研究组治疗前后PANSS各项分数分析研究组治疗3个月后PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般病理评分均低于治疗前(P＜0.01)。见表2。

2.33种蛋白因子浓度与PANSS分数相关性分析治疗前研究组血清NGF水平、GFAP血清浓度与PANSS阴性症状评分呈正相关(r1=0.319，P1=0.024; r2=0.331，P2=0.019)。治疗后血清NGF与PANSS阴性症状评分呈负相关(r=－0.509，P=0.000)，BDNF与PANSS一般病理评分呈正相关(r=0.434，P=0.002)，GFAP与PANSS一般分呈负相关(r=0.318，P=0.024)。

3　讨论

既往发现海马、皮层和嗅球产生的NGF，对神经元具有营养和促进神经突起生长双重调节的生物学功能［8，9］，尤其对正在生长的神经节作用更显著。BDNF具有促进神经元生长、修复神经元，缓解神经元应激后反应的重要作用［10］。我们研究发现研究组治疗前NGF、BDNF血清浓度低于对照组，GFAP血清浓度高于对照组;研究组治疗3个月后NGF、BDNF、GFAP低于治疗前;治疗后PANSS总分较治疗前降低。上述结果表明一方面首发精神分裂症患者早期已经存在神经损伤及神经营养不足，并且随着病程的发展而持续加重，导致NGF、BDNF血清水平随着损伤的严重程度继续降低。另一方面NGF血清浓度水平在治疗前与首发患者PANSS阴性症状评分呈正相关，而在治疗后呈负相关，推测由于我们的患者治疗前阴性症状较重，初期神经元功能减少导致神经营养功能障碍，虽经过3个月利培酮治疗，明显改善患者的PANSS阴性症状［11］，但大脑神经损伤仍持续存在，导致神经元分泌NGF继续减少;表明大脑中一定水平的NGF在疾病早期对神经营养的调控发挥促进作用，在病程后期对神经营养的调控作用不足;同时也提示短期内利培酮对首发精神分裂症患者的神经营养改善作用不理想有关。我们研究还发现精神分裂症患者BDNF血清水平浓度与PANSS一般分呈正相关，推测与患者临床症状的总体严重程度在短期内得不到改善有关。

既往关于GFAP的相关研究显示首发精神分裂症患者中枢神经系统受损时外周血中GFAP蛋白含量增加［12，13］，并且与临床症状密切相关［14，15］。由于星形胶质细胞结构完整性对于大脑功能至关重要，GFAP的异常表达导致星形胶质细胞的结构、功能异常，如神经突触功能障碍和临床所见的行为异常等。因此首发精神分裂症患者星形胶质细胞功能障碍而导致GFAP浓度升高，引起精神分裂症广泛的脑功能障碍。本研究结果显示经利培酮治疗后GFAP浓度水平由(2 604.33± 588.23) pg/ml降低至(2 232.25±664.54) pg/ml，提示其可能参与了星形胶质细胞功能损伤修复。我们推测GFAP浓度变化可能与治疗药物的种类及其作用机制不同有关。

本研究发现精神分裂症患者NGF、GFAP血清浓度与PANSS阴性症状分密切相关，且治疗前后浓度变化随着阴性症状的变化而相应的改变，这就为把NGF、GFAP血清浓度高低作为判定精神分裂症患者阴性症状的轻重提供了一种可能。BDNF血清浓度与PANSS一般病理分呈正相关，说明其作为评价精神分裂症患者一般症状的一个参考指标具有一定的价值。本研究也存在一些缺点，病程较短、样本含量较少等，但是本研究至少提示，应用上述蛋白因子血清浓度在精神分裂症患者中来辅助判断临床症状是有前景的，今后大样本，多个蛋白因子的纳入研究将会对精神分裂症临床症状的客观实验室评价带来更多证据。

参考文献

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(修回日期:2014－08－21)

Correlation between pre-and post-treatment serum levels of NGF，BDNF，GFAP and severity of clinical symptoms in patients with first-episode schizophrenia.

NIU Lili，WEN Keqi，XIONG Peng，et al.
Department of Psychiatry，the First

Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650031，China

【Abstract】Objective To explore the changes of serum levels of Nerve Growth Factor (NGF)，Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)，Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) in patients with first-episode schizophrenia，and to explore the correlation with severity of clinical symptoms pre-and post-treatment.Methods Serum levels of NGF，BDNF and GFAP were measured by using ELISA in 50 patients with first-episode schizophrenia (study group) and 78 healthy controls (control group)，and were re-measured in subjects in study group after 3-month risperidone treatment.All patients in study group were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) at baseline and at the end of the 3-month treatment to evaluate the severity of clinical symptoms.Results The pre-treatment serum level of GFAP in study group was significantly higher than that in control group (P＜0.01)，pre-treatment serum levels of NGF and BDNF in study group were significantly lower than those in control group (P＜0.01).Serum levels of the 3 protein factors at the end of the treatment in study group were significantly lower than those at the baseline (P＜0.05).Total score of PANSS and factor scores of positive symptoms，negative symptoms and general psychopathology at endpoint in study group were significantly lower than those at baseline (P＜0.01).In study group，the pretreatment serum level of NGF and GFAP were significantly positively correlated with factor score of negative symptoms of PNASS (P＜0.05).The post-treatment NGF level was significantly negatively correlated with factor score of negative symptoms of PNASS (P=0.000).Post－treatment BDNF level was significantly positively correlated with factor score of general psychopathology (P=0.002)，while post-treatment GFAP level was significantly negatively correlated with it (P=0.024).

ConclusionSerum levels of NGF，BDNF and GFAP change with the improvement of clinical symptoms in patients with firstepisode schizophrenia.NGF，BDNF and GFAP may be involved into the pathology and prognosis of schizophrenia.

【Key words】Schizophrenia NGF BDNF GFAP PANSS

(收稿日期:2014－04－27)

通讯作者:熊鹏，博士，副教授，E-mail: zhangsl900@163.com

*基金项目:国家自然科学基金项目(编号:81360210) ;云南省社会发展科技计划项目(编号: 2011CA018) ;云南省应用基础研究计划项目(编号:2011FB172)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.003

【中图分类号】R749.3

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－01－0010－03

作者单位:650031云南昆明，昆明医科大学第一附属医院