胰腺癌相关基因的研究进展

崔婷允 (江苏省南京市浦口区中心医院消化肿瘤科，江苏 南京 211800)

胰腺癌高度恶性，在西方国家中成为第四大消化道肿瘤的死因，在美国更是位列第二位，国内胰腺癌发病率也有逐渐增高的趋势。有研究显示，胰腺癌在确诊后5年生存率小于5%［1］。目前医学界对胰腺癌相关基因已经有了深入的研究，笔者就与胰腺癌发生、发展相关的癌基因进行了综述。

1 Ras基因

Ras基因首先在鼠肉瘤病毒 (Ha2MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒 (Ki2MSV)的子代基因中被发现，目前认为Ras基因主要有三种，即H－Ras基因、N－Ras基因和K－Ras基因，其中K－Ras与胰腺癌相关，Ras基因激活构成癌基因，其表达产物Ras蛋白发生构型改变，功能也随之改变，可引起信号的持续传递，导致细胞增殖恶变，细胞间接触抑制增强也加速了这一过程。大约有85%的胰腺癌存在该基因的突变，在正常的胰腺组织中却并未有突变被发现。但是最近有研究证明，血浆K－Ras突变检测的敏感性高于常规肿瘤诊断方法，而如何提高血浆K－Ras突变检测效率已经成为大家所关注热点。Dbritz J等对56例胰腺癌患者的血浆进行研究［2］，发现癌症患者中K－Ras基因突变检测率仅为36%，而K－Ras基因和CA 19－9检测相结合早期诊断胰腺癌敏感率可高达91%，这提示K－Ras基因联合CA 19－9在胰腺癌早期检测中是非常有用的。最近有研究显示，在KRas突变的胰腺癌患者中P53基因的功能和表达受到了抑制，但并未得到广泛认可［3－4］。虽然大多数报道认为，该基因突变与胰腺癌预后、分期无关，但是由于该基因对于胰腺癌的筛选以及诊断会有比较好的实用性，其成为了学者研究的热门基因之一。

2 Survivin

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员，Survivin具有肿瘤特异性，可调控细胞凋亡和细胞分裂，与肿瘤细胞的分化增殖及浸润转移密切相关。越来越多的证据表明，Survivin同时调控着Caspase依赖和非Caspase依赖的凋亡。目前认为其主要通过一直Caspase级联反应下游的终末Caspase3和7来阻止由Caspase激活剂或凋亡诱导剂的细胞DEVD2cleaving自杀酶的积累来起到抗凋亡作用。最近研究发现，该基因在肿瘤组织中高表达，而在癌旁及正常组织中无表达或低表达［5］。研究还发现Survivin基因表达可能与静脉或神经侵袭有关，并似乎有可能作为化疗的预测指标［6－8］。

3 Palladin基因

Palladin基因是关于胰腺癌基因的新发现，Kay L等发现Palladin是负责细胞结构和行动的一个非常重要的复合体中的一个大分子［9］。通过对健康人、胰腺癌患者及该家族胰腺癌前期患者组织中的Palladin RNA进行定量分析，显示Palladin在非遗传性胰腺癌患者中有较早的超表达，并与胰腺癌的发展有一定关联。Bradbury J发现Palladin过表达与异常细胞骨架改变和细胞运动性增加相关［10］。Palladin基因突变可引起一个大家族的家族性胰腺癌，其他家族是否也有Palladin基因突变还不是很明确，需要被进一步研究。

4 Myc基因

Myc基因是较早发现的一组癌基因，主要包括C－myc、N－myc、L－myc，其中与胰腺癌相关的主要是C－myc。有学者通过免疫组织技术研究发现大约43.5%的胰腺癌患者中有C－myc的表达，且与肿瘤的临床组织分级有关，但没有证据显示该基因和肿瘤的转移有关系。德国乌尔姆大学研究人员发现，异位激活NFATc1和钙/钙调磷酸酶信号转导通路可以使C－myc基因在胰腺癌中过度表达［11］。目前对C－myc的研究比以前要更加深入了，相信对该基因会有新的发现。

5 端粒酶

端粒酶是由RNA和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶，有研究显示大约80%的胰腺癌组织中可以检测到清晰的染色体梯带，在胰腺腺瘤和胰腺炎组织中却没有发现。Kumari A等同样证实了端粒酶基因表达和端粒酶活性的可以预测胰腺癌预后较差［12］。Hashimoto Y等研究显示［13］，85例浸润性导管腺癌中端粒酶阳性83%，在胰腺癌的诊断上端粒酶表现出较高的敏感性。所以检测端粒酶活性可成为用来鉴别诊断胰腺癌和胰腺腺瘤及慢性胰腺炎的特异性标志。

6 Notch基因

Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官，在许多肿瘤细胞系中存在Notch基因的异常活化，失控的Notch信号与肿瘤细胞的生长相关联。廖宇圣等对采用免疫组织化学sP法检测40例胰腺癌组织和20例正常胰腺组织中Notch－1蛋白的表达［14］，发现Notch－1在胰腺癌组织中的阳性表达率为80%，显著高于正常胰腺组织中的表达，且Notch—1的异常表达与胰腺癌的淋巴结转移和TNM分期有关，与患者的性别、年龄、部位、分化程度和病理分型无关。因此，Notch－1基因可能成为治疗胰腺癌的新靶点。有研究发现，Notch信号在胰腺癌细胞增长和修复中起重要作用，抑制Notch信号可抑制胰腺癌细胞增长，因此认为抑制Notch信号在恶性肿瘤治疗中是一种很有前途的治疗策略［15］。

7 其他胰腺癌基因

目前发现的与胰腺癌发生和发展有关的还有c－erb、cfos、cd44等，但这些基因在胰腺癌中的作用机制还不是很确切，目前对这些基因还需要进一步研究以明确其具体机制。

胰腺癌的发生和发展是多种癌基因共同作用的结果，早期检测出各种相关基因对早期诊断和治疗胰腺癌十分重要。目前医学界对胰腺癌基因的研究已经进入了一个新的阶段，相信随着研究的进一步深入，未来人类在胰腺癌的基因诊治方面一定会有更大的突破。

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