曲美他嗪联合冻干重组人脑利钠肽治疗慢性充血性心力衰竭对患者超声心动图和心功能的影响

何艳丽，祖秀光，乔福斌，徐 佳

（1.冀中能源邢台矿业集团总医院心内科，河北 邢台 054000；2.河北医科大学附属第二医院心内科，河北 石家庄 050000；3.北京市中西医结合医院药剂科，北京 100039）

曲美他嗪联合冻干重组人脑利钠肽治疗慢性充血性心力衰竭对患者超声心动图和心功能的影响

何艳丽1，祖秀光2，乔福斌1，徐 佳3

（1.冀中能源邢台矿业集团总医院心内科，河北 邢台 054000；2.河北医科大学附属第二医院心内科，河北 石家庄 050000；3.北京市中西医结合医院药剂科，北京 100039）

目的探讨曲美他嗪联合冻干重组人脑利钠肽治疗慢性充血性心力衰竭对患者超声心动图和心功能的影响。方法124例慢性充血性心力衰竭患者按照随机数字表法随机分成常规治疗组(A组)、曲美他嗪治疗组(B组)、重组人脑利钠肽治疗组(C组)和曲美他嗪联合重组人脑利钠肽治疗组(D组)，每组31例。A组予以常规的心功能不全药物治疗，B组给予曲美他嗪20 mg tid，连续用药6个月，C组给予重组人脑利钠肽，首先以1.5 μg/kg静脉冲击后，继以0.007 5 μg/(kg·min)的速度静脉滴注，连续滴注48 h。D组给予曲美他嗪20 mg tid(连续用药6个月)+重组人脑利钠肽1.5 μg/kg静脉冲击后以0.007 5 μg/(kg·min)的速度静脉滴注(连续滴注48 h)。分别于治疗前及治疗后6个月行超声心动图和心功能检查。结果四组患者治疗前后的临床心功能分级状况经过组内比较，差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)；D组治疗后与A组和B组的临床心功能分级状况比较，差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)；治疗后D组与C组临床心功能比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。四组患者治疗前后的超声心动图结果经过组内比较，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，D组治疗后的左室射血分数显著高于其他三组，左室收缩末期内径和舒张末期内径显著低于其他三组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论在常规的抗充血性心力衰竭的药物中加用曲美他嗪联合重组人脑利钠肽，能够提升患者的左室射血分数，降低NYHA心功能分级，优于单用曲美他嗪或重组人脑利钠肽治疗。

曲美他嗪；重组人脑利钠肽；心力衰竭；超声心动图；心功能

目前，心力衰竭是我国的中老年患者致死以及致残的关键原因之一，心衰时心肌细胞会伴随缺血缺氧的症状，曲美他嗪(TMZ)是哌嗪类衍生物，它可以改变心肌细胞的有氧代谢途径，提高了三磷酸腺苷(ATP)生成的效率，从而保护线粒体的结构和功能，直接在细胞水平发挥保护作用，改善了心肌细胞对缺氧的耐受性，抵抗心肌细胞在缺氧的状态下进一步恶化[1-2]。重组人脑利钠肽属于内源性激素类物质，可以有效的扩张血管，降低血压，缓解患者的局部缺血[3]。本研究采用曲美他嗪联合冻干重组人脑利钠肽治疗慢性充血性心力衰竭，观察两者联用对患者超声心动图和心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年5月至2013年5月在冀中能源邢台矿业集团总医院住院治疗的慢性充血性心力衰竭患者124例。按照随机数字表法把患者随机分成常规治疗组(A组)、曲美他嗪治疗组(B组)、重组人脑利钠肽治疗组(C组)和曲美他嗪联合重组人脑利钠肽治疗组(D组)各31例。A组中男性18例，女性13例，年龄45～78岁；B组中男性16例，女性15例，年龄45～76岁；C组中男性17例，女性14例，年龄46～77岁；D组中男性17例，女性14例，年龄48～74岁。4组患者之间的年龄、性别、基础病因、病程、心功能分级、合并高血压、糖尿病、血脂异常及LVEF比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 入选患者一般资料比较(±s)

表1 入选患者一般资料比较(±s)

A组B组C组D组检验值P值31 31 31 31 18/13 16/15 17/14 17/14 0.258 0.968 56.0±11.22 55.2±10.45 57.5±12.58 56.5±9.56 0.365 0.690 18/9/3/1 19/10/1/1 17/9/3/2 20/8/2/1 0.672 0.880 3.6±0.95 4.0±0.06 3.8±0.93 3.7±0.68 0.732 0.339

1.2 纳入和排除标准 入选标准：(1)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级(NYHA分级)；(2)年龄45～78岁；(3)超声心动图提示左室射血分数(LVEF)≤45%；(4)心力衰竭病史≥6个月。排除标准：(1)年龄＜45岁或年龄＞78岁；(2)3级高血压，收缩压(SBP)≥180 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压(DBP)≥110 mmHg；(4)合并心脏瓣膜病患者；(5)严重的肝肾功能不全，酸碱失衡，电解质紊乱；(6)血糖控制情况差，空腹血糖≥9.0 mmol/L；(7)贫血、营养状况差；(8)急性心肌梗死患者(包括ST段抬高型及非ST段抬高型)；(9)不稳定性心绞痛患者；(10)各种严重的心律失常(包括快速性及缓慢性)，如：阵发性室性心动过速、阵发性室上性心动过速、房颤、病态窦房结综合征，二度及以上房室传导阻滞；(11)合并有脑血管病并发症。

1.3 方法 所有患者均应用血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、洋地黄制剂、β受体阻滞剂及利尿剂等基本心力衰竭治疗，并且针对不同的原发病给予不同的药物进行治疗。A组予以常规的治疗心功能不全的药物治疗，B组给予曲美他嗪(法国施维雅制药有限公司生产，产品批号：2004610)20 mg tid，连续用药6个月，C组给予重组人脑利钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司，产品批号：20121001)，首先以1.5 μg/kg静脉冲击后，继以0.0075 μg/(kg·min)的速度静脉滴注，连续滴注48 h。D组给予曲美他嗪20 mg tid (连续用药6个月)+重组人脑利钠肽1.5 μg/kg静脉冲击后以0.007 5 μg/(kg·min)的速度静脉滴注(连续滴注48 h)。分别于治疗前及治疗后6个月行相关检查。

1.4 观察指标 观察患者治疗前后的纽约心功能分级、血压、血常规、血生化和超声心动图。

1.5 超声心动图指标的测量 所有患者均取左侧卧位，并按照超声心动图的左室壁16阶段的划分法分别将心尖四腔心切面以及心室左室长轴切面显示，并分别检测左室在收缩末期的内径(LVESD)、左室舒张末期的内径(LVEDD)以及左室的射血分数(EF)。

1.6 统计学方法 应用SPSS17.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验，多组间(四组间)基线值比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验，四组间等级资料比较采用Kruskal-Wallis检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者治疗前的心功能、血压和各项实验室检查结果比较 四组患者治疗前的纽约心功能分级、血压、血葡萄糖、血胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 四组患者治疗前的心功能、血压和各项实验室检查结果比较(±s，n=31)

表2 四组患者治疗前的心功能、血压和各项实验室检查结果比较(±s，n=31)

注：SYS，收缩压；DIA，舒张压；GLU，血葡萄糖；TC，血胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。

?

2.2 四组患者治疗前后的临床心功能分级比较 四组患者治疗前后的临床心功能分级状况经过组内比较，差异均具有显著统计学意义(P＜0.01)，D组治疗后与A组和B组的临床心功能分级比较，差异具有显著统计学意义(χ2=25.676，8.928；P＜0.01)，D组治疗后与C组比较，差异具有统计学意义(χ2=6.036；P＜0.05)，见表3。

表3 四组患者治疗前后的临床心功能分级比较[例（%）]

2.3 四组患者治疗前后的超声心动图比较 治疗前后四组患者之间的左室射血分数、左室收缩末期内径和舒张末期内径经过组内比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，D组治疗后的左室射血分数显著高于其他三组，左室收缩末期内径和舒张末期内径显著低于其他三组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 四组患者治疗前后的超声心动图比较(±s)

表4 四组患者治疗前后的超声心动图比较(±s)

注：D组与A组的超声心动图比较，aP＜0.01；D组与B组和C组的超声心动图比较，bP＜0.05。

?

3 讨论

充血性心力衰竭指的是在存在适宜的静脉血回流的情况下，由于心脏收缩和(或)舒张功能障碍所导致的心排血量不足够以维持组织代谢所需求的一种病理状态。它在临床上具有组织血液灌注降低、心排出血量不充足和体循环或者肺循环静脉系统瘀血等特征，是一种临床综合征[4]。传统药物治疗有利尿剂、血管紧张素受体拮抗剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β-受体阻滞剂及洋地黄制剂等，但充血性心力衰竭仍有很高的死亡率。曲美他嗪能够改变心肌细胞的有氧代谢途径，在细胞水平发挥心脏保护作用，重组人脑利钠肽则可以有效的扩张血管，缓解患者的局部缺血，本研究旨在探讨二者合用对慢性充血性心力衰竭患者超声心动图和心功能的影响。

曲美他嗪通过抑制长链3酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT)，直接抑制了脂肪酸氧化[5-6]。Cenci等[7]学者研究结果表明，曲美他嗪组与对照组相比能明显减少心绞痛发作次数以及硝酸酯类药物的用量，提高患者的运动耐量，能有效的改善不良反应，而且不影响患者的血流动力学。本研究结果显示，四组患者在治疗前后的临床心功能分级状况经过组内的比较，差异有统计学意义。D组治疗后与A组和B组比较临床心功能分级状况，差异有统计学意义。D组治疗之后临床心功能分级与C组比较，差异有统计学意义。该结果说明常规治疗组、曲美他嗪治疗组、冻干重组人脑利钠肽治疗组及曲美他嗪联合冻干重组人脑利钠肽治疗组均能明显改善NYHA心功能指标以及心功能分级，但是曲美他嗪联合冻干重组人脑利钠肽治疗组对心功能分级的改善能力显著优于单独使用。

脑利钠肽在初始分泌时为pre-proBNP的状态，然后通过酶解成为BNP以及NT-proBNP两种物质，且生物学作用的发挥以BNP的形式[8-9]。在机体发生心功能不全或心肌损伤时，存在于循环中的BNP以及NT-proBNP的分泌会发生代偿性的升高。这种代偿性的升高对于心脏代偿状态的维持发挥了重要的作用[10]。在严重心力衰竭(心衰)阶段，可能存在内源性BNP相对不足，因而补充外源性BNP，可用于心衰的治疗。本研究结果显示，治疗前后四组患者之间的左室射血分数、左室收缩末期内径和舒张末期内径经过组内比较，差异有统计学意义，D组治疗之后的左室射血分数显著高于其他三组，左室收缩末期内径和舒张末期内径显著低于其他三组。该结果提示曲美他嗪联合冻干重组人脑利钠肽治疗组改善超声心动图的能力显著优于二者单独使用。本研究中，曲美他嗪联合重组人脑利钠肽治疗取得了相对比较优的治疗结果，联合治疗可以更好地降低左室收缩和舒张末期的内径，提高左室的射血分数。

综上所述，在常规的抗充血性心力衰竭的药物中加用曲美他嗪联合重组人脑利钠肽，能够提升患者的左室射血分数，降低NYHA心功能分级，优于单用曲美他嗪或重组人脑利钠肽治疗。

[1]贾合磊,孙盘丽.曲美他嗪治疗慢性充血性心力衰竭临床观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2011,25(9):903-904.

[2]田志斌.曲美他嗪对冠心病合并慢性充血性心力衰竭患者的临床疗效观察[J].中国医学创新,2011,8(16):57-58.

[3]梁小卫,罗兴才.重组人脑利钠肽治疗慢性充血性心力衰竭的疗效观察[J].临床合理用药,2012,5(11B):45-46.

[4]Newton PJ,Betihavas V,Macdonald P.The role of btype natriuretic peptide in heart failure management[J].Aust Crit Care,2009,22 (3):117-123.

[5]Di Napoli P.The metabolic treatment of coronary artery disease and heart failure[J].Curr Pharm Des,2009,15(8):826.

[6]Tang WH.The metabolic approach in patients with heart failure:effects on left ventricle remodeling[J].Curr Pharm Des,2009,15(8): 850-856.

[7]Cenci G,Ciapponi L,Gatti M.The mechanism of telomere protection：a comparison between Drosophila and humans[J].Chromosoma,2005,114(3):135-145.

[8]Kokov AN,Tarasov II,Barbarash LS.Trimetazidine effects on postinfarction remodeling ofthe left ventricle[J].Ter Arkh,2005,77 (8):10-14.

[9]Kuralay F,Altekin E,Yazlar AS,et al.Suppression of angioplasty-related inliammation by pre-procedural treatment with trimetazidine[J].Tohoku J Exp Med,2006,208(3):203-212.

[10]高 华,王 永,孙广江,等.曲美他嗪联合培哚普利治疗慢性充血性心力衰竭疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2013,22(34): 3791-3792.

Effects of lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide combined with trimetazidine on echo cardiography and cardiac function in patients with chronic congestive heart failure.

HE Yan-li1,ZU Xiu-guang2, QIAO Fu-bin1,XU Jia3.
1.Department of Cardiology,Jizhong Energy Xingtai Mining Group Hospital,Xingtai 054000, Hebei,CHINA;2.Department of Cardiology,the Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,Hebei,CHINA;3.Department of Pharmacy,Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine, Beijing 100039,CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide combined with trimetazidine on echo cardiography and cardiac function in patients with chronic congestive heart failure.MethodsA total of 124 patients with chronic congestive heart failure were randomly divided into four groupsaccording to the random number table method:group A(routine treatment),group B(trimetazidine for treatment), group C(recombinant human brain natriuretic peptide)and group D(trimetazidine combined with recombinant human brain natriuretic peptide).Each group had 31 cases.Group A was treated with routine drug treatment of heart function insufficiency,and group B was given trimetazidine 20 mg tid for 6 months.Group C was treated with recombinant human brain natriuretic peptide in 1.5 μg/kg intravenous injection,followed by intravenous drip at the speed of 0.007 5 μg/(kg·min)for 48 h continuously.Group D was given trimetazidine 20 mg tid(after 6 months)plus recombinant human brain natriuretic peptide in 1.5 μg/kg intravenous injection followed by intravenous drip at the speed of 0.007 5 μg/(kg·min)(continuous infusion of 48 h).Echo cardiography and cardiac function examination were performed before treatment and 6 months after treatment.ResultsThere were statistically significant differences in the four groups in the clinical classification of cardiac function status before and after treatment by comparison within group(P＜0.01).After treatment,the difference between group D and group A,group B in the clinical classification of cardiac function was statistically significant(P＜0.01),and the difference between group D and group C was also significant(P＜0.05).Comparison within group showed that there were statistically significant differences in echo cardiography in the four groups before and after treatment(P＜0.05).Left ventricular ejection fraction after treatment in group D was significantly higher than other three groups,while the left ventricular end systolic diameter and end diastolic diameter in group D was significantly lower than other three groups(P＜0.05).ConclusionThe application of trimetazidine combined with recombinant human brain natriuretic peptide for chronic congestive heart failure can improve the patients'left ventricular ejection fraction,decrease NYHA cardiac functional grading,which is superior than trimetazidine or recombinant human brain natriuretic peptide alone.

Trimetazidine;Recombinant human brain natriuretic peptide;Heart failure;Echo cardiography; Heart function

R541.6

A

1003—6350（2015）06—0790—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.06.0284

2014-08-27)

何艳丽。E-mail：muyangren6839@sina.com