R-ICE方案治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤临床观察

王玫玫，朱卫健，张 楠，付社竹，龚五星

(珠海市人民医院 暨南大学医学院附属珠海医院血液肿瘤科，广东 珠海 519000)

·临床经验·

R-ICE方案治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤临床观察

王玫玫，朱卫健，张 楠，付社竹，龚五星

(珠海市人民医院 暨南大学医学院附属珠海医院血液肿瘤科，广东 珠海 519000)

目的 观察利妥昔单抗联合异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷组成的R-ICE方案作为挽救治疗方案，对复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的有效性和安全性。方法10例经R-CHOP方案治疗后复发或难治性DLBCL患者，采用R-ICE方案化疗：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，第1天；异环磷酰胺1 200 mg/m2，静脉滴注，第2～6天；卡铂AUC=5，静脉滴注，第2天；依托泊苷100 mg/m2，静脉滴注，第2～4天。21 d为1个周期，每例患者至少完成2个周期以上治疗。结果10例患者中完全缓解(CR)5例，部分缓解(PR)2例，稳定(SD)1例，进展(PD)2例，总缓解率为(CR+PR)70%。化疗主要不良反应为骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少5例，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少4例，Ⅲ～Ⅳ度血红蛋白减少2例，其他不良反应均在Ⅱ度以内。结论对于曾接受R-CHOP方案治疗的复发或难治性DLBCL患者，R-ICE仍然是有效的挽救方案，且不良反应易于控制。

淋巴瘤；弥漫大B细胞；利妥昔单抗；抗肿瘤联合化疗方案

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的类型，其发病率在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31%，在一些亚洲国家超过40%。李小秋等[1]报道了中国地区淋巴瘤亚型分布，其中非特指型DLBCL占NHL的37.9%。目前，随着利妥昔单抗的临床应用，R-CHOP (利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素或表阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案已经成为治疗DLBCL的标准一线方案，但仍然存在30%以上的复发难治患者[2]。对于复发或难治性DLBCL，目前尚缺乏标准的挽救治疗方案。本研究回顾性分析我科收治的10例复发或难治性DLBCL患者的临床资料，对全部患者应用R-ICE方案治疗，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 我科于2010年2月至2013年12月收治的复发或难治性DLBCL患者10例，其中男性7例，女性3例，中位年龄48岁(35～71岁)。10例患者均经组织病理学确诊，并经过一线R-CHOP方案化疗治疗2～8个疗程后未缓解或复发者；患者的卡氏评分(KPS)≥60分，预计生存期大于3个月；均无严重心、肝、肾等系统疾病。临床分期按Ann Arbor分期，10例患者中，Ⅱ期3例，Ⅲ期4例，Ⅳ期3例；复发者8例，难治性患者2例。复发是指在一线治疗达到完全缓解(CR)至少1个月后复发。难治性患者是指：在治疗的任何时间都未达到CR；在治疗过程中或达到部分缓解(PR)后疾病进展；在达到CR的第1个月内早期复发[3]。患者的临床资料见表1。

1.2 治疗方法 治疗使用R-ICE方案，即：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，第1天；异环磷酰胺1 200 mg/m2，静脉滴注，第2～6天，同时应用美司钠预防出血性膀胱炎；卡铂AUC=5，静脉滴注，第2天；依托泊苷100 mg/m2，静脉滴注，第2～4天。21 d为一个周期，每例患者至少完成2个周期治疗。化疗前30 min，均给予5-羟色胺3受体拮抗剂治疗，以减少消化道反应。化疗过程中予水化、利尿治疗。骨髓抑制达到Ⅲ～Ⅳ度时给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗，Ⅳ度血小板减少者给予输注血小板治疗。

1.3 评价标准 患者完成2个周期化疗后评价疗效，完成1个周期化疗后评价不良反应。近期疗效按世界卫生组织(WHO，1997)肿瘤疗效评定标准评价：分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。不良反应按WHO抗癌药物不良反应评价标准(分为0～Ⅳ度)进行评价。

表1 10例患者的临床资料

2 结果

2.1 近期疗效 10例患者中，CR 5例(50%)，PR 2例(20%)，SD 1例(10%)，PD 2例(20%)，总缓解率(CR+PR)为70%。

2.2 不良反应 主要的不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少、血红蛋白及血小板的减少，其次为恶心、呕吐等消化道反应，皮肤黏膜炎和肝脏、神经毒性少见，未发生心脏、肾脏毒性。未见因严重的治疗反应而停止治疗者，无治疗相关死亡的发生，见表2。

表2 不良反应发生情况(例)

2.3 生存情况 随访截止至2014年9月30日，随访的10例患者，中位生存期为19个月(9～36个月)，无疾病进展而生存者7例，疾病进展者3例，其中1例患者因疾病进展，目前已更换其他方案治疗，2例患者死亡。

3 讨论

DLBCL的是中高度恶性淋巴瘤，具有侵袭性、生长迅速的特点，其临床表现、组织形态和预后等都具有很大异质性[4]。目前，随着新药物的加入和治疗方案的调整，DLBCL的预后得到了很大程度的改善，但对于复发的DLBCL患者，其预后较差[5]。

对于未缓解或复发DLBCL患者，使用恰当的挽救治疗方案再联合自体造血干细胞移植等强化治疗，部分患者仍然有可能达到治愈，所以高效、低毒的挽救治疗方案非常重要[6]。本研究中的10例复发或难治性DLBCL患者在一线治疗中应用R-CHOP治疗，肿瘤细胞对包括蒽环类药物在内的部分药物已经产生耐药，而ICE方案所含药物与CHOP方案无交叉耐药，并且依托泊苷和异环磷酰胺，可以透过血脑屏障，对淋巴瘤的中枢神经系统侵犯起到一定的预防和治疗作用。Abali等[7]对原发耐药或复发的NHL患者应用ICE方案治疗，结果总反应率(ORR)为68.0%。朱贵华等[8]应用ICE方案联合沙利度胺治疗25例复发或难治性NHL，ORR为64.0%。赫杰等[9]对28例复发难治性非霍奇金淋巴瘤给予ICE方案治疗ORR为67.9%，主要毒副反应消化道反应和骨髓抑制。Hamlin等[10]DLBCL复发患者应用ICE方案治疗，获得CR率24%～28%的治疗效果。孙中义等[11]应用ICE方案治疗32例复发或难治性DLBCL患者，ORR为68.7%，主要不良反应为Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性，非血液学毒性轻。可见，ICE方案作为复发或难治DLBCL患者的挽救治疗方案，获得较理想的疗效并且毒性较低。

利妥昔单抗是人-鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，其抗肿瘤作用主要通过抗体依赖性的细胞杀伤、补体依赖性的细胞杀伤、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用来实现的。利妥昔单抗是治疗B细胞淋巴瘤包括DLBCL一个里程碑，它的出现在很大程度上提高了患者的无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率[12]。目前，利妥昔单抗联合化疗方案已经成为治疗DLBCL的标准治疗方案，而且对治疗缓解后复发的患者仍然有很好的疗效。王潇潇等[13]应用利妥昔单抗联合挽救化疗方案治疗69例复发难治DLBCL患者，结果ORR为73.4%，CR率为45.3%，第1、3和5年OS率分别为92%、62%和37%；初治治疗中未使用利妥昔单抗患者的生存期较初治治疗中曾使用利妥昔单抗组的患者长；病理分型为GCB型较非GCB型有明显生存优势。Kewalramani等[14]对复发DLBCL患者应用R-ICE方案作为的二线挽救方案，CR率提高到53%，并且不良反应未见增加，可见利妥昔单抗在复发DLBCL患者的治疗中起到重要作用并且有很好的安全性。在此研究中缓解后的患者均接受造血干细胞移植治疗，移植后2年PFS率为54%，2年OS率为67%。由此可见，R-ICE方案作为挽救治疗方案，可以使更多的患者获得CR，从而为造血干细胞移植提供机会，使患者获得治愈。在CORAL研究[15]中，对复发的DLBCL患者应用R-ICE方案联合干细胞支持治疗，研究结果显示ORR为63%，CR率为38%，3年PFS率为35%，其中既往接受过利妥昔单抗治疗的患者3年PFS率为21%，而既往未接受治疗的患者3年PFS率为47%(P＜0.001)。可见，在既往未接受过利妥昔单抗治疗的复发DLBCL患者中，R-ICE方案作为挽救治疗方案的效果更好。而在国内的研究中，郭晔等[16]对32例复发的DLBCL患者应用R-ICE方案治疗，32例患者均为一线应用6～8个周期R-Chemo方案治疗后达CR，停止治疗后首次复发的患者，经过3个疗程R-ICE方案的挽救治疗，ORR为78.1%，2年PFS率和OS率分别为40.8%和60.7%。可见，对于既往一线治疗中使用过利妥昔单抗的DLBCL复发患者，挽救方案中继续使用利妥昔单抗，仍可以获得很好的疗效。在本研究中，我们对一线使用过利妥昔单抗治疗的10例复发或难治性DLBCL患者，挽救治疗中继续予利妥昔单抗治疗，仍然获得很好的治疗效果，与文献报道结果相似。并且，在挽救治疗过程中，未见因再次使用利妥昔单抗治疗而增加不良反应。

总之，我们对既往接受过R-CHOP方案一线治疗的复发或难治性10例DLBCL患者给予R-ICE方案挽救治疗，结果表明，CR率达50%，CR+PR率达70%。可见，R-ICE方案是治疗复发或难治性DLBCL的有效治疗方案，而且对于一线治疗时已经使用过利妥昔单抗治疗的患者仍然取得很好的疗效。在不良反应方面，本研究中出现的主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应，不良反应均可控制，未见因严重的不良反应而停止治疗者，无治疗相关死亡发生。可见，R-ICE方案对于复发或难治性DLBCL患者有很好的安全性。

综上所述，R-ICE方案作为复发或难治性DLBCL患者的二线挽救方案，有较高的缓解率，近期疗效较好，并且不良反应可以耐受，但本研究病例数量有限，仍需要进行更多的临床观察以进一步证实。

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R733.4

B

1003—6350（2015）14—2119—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.14.0763

2014-11-08)

王玫玫。E-mail：meimei-315@163.com