IL-6在代谢类疾病及癌症中的功能研究进展

张 爽， 郑 冬， 马月辉

1.中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，北京100193；

2.东北林业大学野生动物资源学院，哈尔滨150040

IL-6在代谢类疾病及癌症中的功能研究进展

张 爽1，2， 郑 冬2， 马月辉1∗

1.中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，北京100193；

2.东北林业大学野生动物资源学院，哈尔滨150040

由于白细胞介素IL-6在炎症中广泛存在，所以其通常被视为一种促炎细胞因子，与肿瘤坏死因子TNF及IL-1β在炎症中具有同等作用。IL-6能够通过刺激活化B细胞的增殖而分泌抗体，刺激T细胞的增殖及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化，刺激肝细胞合成急性期蛋白而参与炎症反应，并能促进血细胞发育。此外，有研究指出IL-6在多种生理条件下包括分辨炎症功能中具有更大的作用。综述了IL-6信号调控炎症相关的癌症及代谢性疾病如肥胖症、肝脏代谢、骨骼肌代谢及运动中复杂生物学功能的机理，从多方面阐述了该多效性因子的意义，以期为IL-6在疾病治疗中的应用提供参考。

IL-6；新陈代谢；癌症

1 前言

白细胞介素6(IL-6)是一种具有促炎及抗炎作用的细胞介素。在人类中，IL-6由IL6基因编码，由T细胞及巨噬细胞分泌，能够促进免疫反应，如侵染期间及创伤后的灼伤或其他组织损伤导致的炎症。IL-6在抗侵染中也具有重要的作用，IL-6被证明在大鼠抗肺炎双球菌中具有不可或缺的作用。另外，成骨细胞分泌的IL-6能够促进骨形成，血管中膜的平滑肌细胞能够产生促炎细胞因子IL-6。炎症不受控制激活及延时性是很多疾病包括癌症及肥胖症相关代谢性疾病的共同特征。临床应用中，IL-6信号的阻塞，如IL-6受体拮抗剂tocilizumab被证明在炎症治疗(如类风湿性关节炎)中具有重要的临床应用价值。然而，虽然被视为促炎因子，IL-6在肥胖症相关的炎症及代谢性疾病中也具有调节平衡及抗炎的作用。此外，在健康的环境中，尤其运动期间，IL-6也可作为不同组织中交流代谢状态的媒介[1，2]。癌症发生期间，IL-6有一些不利的影响，它经常与肿瘤生长、持续及复发相关[3～5]。

最近的研究通过使用IL-6R干扰小鼠模型的受限组织来定义IL-6如何及何时介导其多效性细胞类型的特异效果[6，7]。本文将主要针对IL-6在炎症如肥胖症和癌症期间不同细胞类型及组织中的角色进行阐述，以期为IL-6在临床疾病治疗中应用提供参考。

1.1 肝脏代谢中IL-6的调控作用

根据IL-6在肝细胞或紧急情况中的反应，IL-6信号在肝脏代谢中引起了巨大的关注。在人及小鼠肝细胞中，IL-6能够抑制葡萄糖异生酶葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)以STAT3的方式表达[8]。在大鼠中，肝脏受限的STAT3能导致过量肝葡萄糖(HGP)的产生。增加的HGP是导致肥胖症相关高血糖的重要因素之一，一些治疗方法主要通过降低HGP来恢复系统的血糖平衡[9，10]。HGP中抗体介导的中和反应及IL-6的遗传干扰能够增强肝脏中葡萄糖异生酶的表达。IL-6降低血糖的作用与脑中胰岛素反应直接相关。另外，这种脑/肝脏轴的活化被胰岛素在开胃基因相关的胎类表达神经元(AgRP)中特异介导。通过分析血糖，利用一种葡萄糖追踪器在啮齿动物中用来评估胰岛素敏感性及葡萄糖体内平衡，发现带有AgRP神经元受限胰岛素受体的大鼠不能增加肝IL-6的表达或有效促进HGP的表达[11]。

综上，研究指出代谢通路及炎症信号间，即胰岛素和IL-6存在直接的调控关系。但是，带有IL-6R肝细胞特异性干扰的大鼠显示:血糖正常期间STAT3的活化及胰岛素介导的HGP仍未改变，这说明还存在其他的调控脑-胰岛素/肝脏-IL-6轴HGP的机制[12]。带有肝细胞特异性IL-6R分化的大鼠能够抑制增长的系统性炎症，还能够在正常身体及饮食导致的肥胖症中降低葡萄糖的耐受性，这也证实了IL-6在代谢系统中抗炎症因子的作用[7，12]。

1.2 IL-6在骨骼肌代谢及运动中的作用

最近的研究发现IL-6可能作为一种代谢的内分泌调控因子。最初的证据源于人运动后血浆细胞因子浓度的评价。系统的内毒素血症以快速提升细胞因子血浆浓度为特征，与败血症患者中经典的炎症特征不同。内毒素血症与锻炼诱导的细胞因子主要区别为后者缺少增长的TNF及IL-1β。然而，最关键的是两种情况下血浆IL-6的浓度具有可比性。IL-6为自分泌方式，能够通过促进骨骼肌脂类及肝糖分解而增加基质如葡萄糖和脂肪滴的可利用性[13]。虽然，IL-6不是上述过程中的主要因子，但是能够有效的增强肌肉生长效果。不过，IL-6作为肌细胞因子能远远超过其在骨骼肌中的自分泌效果。Donath实验室指出，运动诱导血浆 IL-6的增加导致胰高血糖素样肽(GLP-1)从肠L细胞及胰腺a细胞中分泌并最终作用于胰腺β细胞从而促进胰岛素的释放，最终调控高血糖[1]。因此，相比于分解代谢的胰高血糖素通路，IL-6更倾向于合成代谢的胰岛素通路。

最近的研究发现肌肉来源的IL-6能够调控整个身体葡萄糖代谢的相关机制。保护素DX为一种二十二碳六烯酸(DHA)代谢物，可以选择性的增加骨骼肌释放的IL-6，从而抑制STAT3中HGP[2]。因而，肌肉来源的IL-6被运动诱导或通过促分泌释放，均代表肝葡萄糖代谢的重要调控子。综上，IL-6在运动及之后可能作为一种自我平衡的调控子来影响胰岛素的分泌[1]。

1.3 IL-6在癌症及肥胖症中的作用

IL-6在肝重建中的重要作用最初基于IL-6缺陷小鼠不能应对肝重建手术并表现加重的肝坏死。这些早期实验为研究IL-6在肝细胞癌中的作用建立了基础。加入二乙基亚硝胺(DEN)为一种常见的实验技术用来诱导HCC，并会导致小鼠循环系统中IL-6的增加。相反，IL-6的遗传干扰在很大程度上降低了肝癌的发生率，表明IL-6产生的信号对于HCC的发育是必要的。事实上，IL-6的过度产生在多种癌症细胞中普遍存在，同时在癌症患者中伴随着血清中IL-6浓度的上升。另外，肝细胞肿瘤突变子功能的增加经常靶向IL-6信号转到gp130，导致STAT3信号的活化[14]。IL-6及STAT3信号不仅对肝脏中癌症的发展是必要的而且在其他组织如肺、乳腺、小肠上皮及造血系统中也具有重要作用[3，15]。IL-6缺陷小鼠极大地削弱了化学物质耐受性肿瘤细胞的定位[4]。综上，IL-6信号在癌症细胞中具有极强的潜能来促进肿瘤的生长、发展及释放。

已有研究发现肥胖症是一些癌症细胞发展的重要诱因。小鼠中的第一证据通过肝细胞中NF-kB必要调控子(NEMO)干扰获得[6]，虽然在苗条动物中也具有较强的肝炎症及自发的肝癌，但是在高热量饲养的动物体内，上述参数均显著增强，尤其是敏感性发展的肿瘤会伴随着IL-6水平的升高及后续STAT3的过度活化而增强。这些结果第一次指出肥胖症能作为炎症小鼠肿瘤形成的增强子，并进一步增强了IL-6的产生及STAT3的活化。在肥胖症、癌症发生与IL-6的直接联系之后被建立。Park等[5]指出C57BL/6小鼠中 DEN (二乙基亚硝胺)诱导的HCC发展中肥胖症的效果。在饮食诱导或遗传诱导的肥胖症小鼠中，DEN的加入可将肿瘤发生率提高到80%。与之前报道的IL-6在癌症形成中的作用一致，IL-6缺陷能在很大程度上保护小鼠免受肥胖症相关肿瘤的压力[5]。值得注意的是，上述研究中均没有提及体内特异细胞类型中IL-6信号在癌症发生中的作用。根据肿瘤组织中发现的复杂的微环境[16]，定义肿瘤特异细胞类型中IL-6信号的作用及理解这些细胞类型导致的疾病过程很重要。最近的研究发现IL-6Ra缺陷等位基因能够导致细胞IL-6信号在特异细胞类型中以Cre/loxP方式被干扰[12]。Wunderlich实验室通过将这些动物的IL-6R基因穿插到Cre-删除小鼠中，指出这些肥胖小鼠IL-6R信号的完全消除能产生相似于对照动物的DEN诱导的HCC[7]。这说明 IL-6R缺陷不能预防饮食肿瘤的发生[5]。一种可能的解释是将肥胖IL-6R缺陷小鼠发病机制归结于肥胖症中IL-6R信号通路抗凋亡的特性被废除。这些发现指出另一个不同的IL-6受体可能存在，但是仅表达或使用于促肿瘤发生条件下，如肥胖症。因此推测，IL-6及IL-6R传播的另一种通路可能存在。

另一个最近的报道指出IL-6与淋巴瘤发生的预防并促进造血的不同阶段有关[17]。IL-6能够促进转基因、促进肿瘤发生期间造血干细胞的增殖，同时也促进成熟B细胞的形成，成熟B细胞能够抑制肿瘤的发展[17]。这些发现指出癌症发生中IL-6复杂作用的同时，更迫切的需要更复杂的遗传工具来分析不同细胞类型中IL-6信号的作用及肿瘤微环境中除IL-6以外的因子。

2 展望

初始发现IL-6后的30年，IL-6仍被证明为生理及疾病中的多效调控因子。虽然IL-6在组织间联系的作用越来越清晰，但仍需要更多的遗传模型出现。尽管要弄清其在生理上的作用还需要很大的努力，但距离提供系统行为模式的完整蓝图越来越近。尤其在体内能量平衡中，有价值的观点需要从条件性或诱导的IL-6R缺陷组织特异IL-6耐受性小鼠的使用中获得。另外，考虑到IL-6效果随着细胞类型改变的特点，特定的IL-6缺陷如骨骼肌或免疫细胞类型中，将提供有价值的观点到模型的多效性行为中。综上，IL-6的两面性使得其作为治疗干扰的精巧靶向的同时还需要更多的研究来弄清其本质的复杂性。

[1] Ellingsgaard H，Hauselmann I，Schuler B，et al..Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells[J].Nat. Med.，2011，17:1481-1489.

[2] Phillip JW，Philippe SP，Alexandre C，et al..Protectin DX alleviates insulin resistance by activating a myokine-liver glucoregulatory axis[J].Nat.Med.，2014，20:664-669.

[3] Grivennikov S，Karin E，Terzic J，et al..IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer[J].Can.Cell，2009，15:103-113.

[4] Gilbert LA，Hemann M T.DNA damage-mediated induction of a chemoresistant niche[J].Cell，2010，143:355-366.

[5] Park E J，Lee J H Yu G Y.Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression[J].Cell，2010，140:197-208.

[6] Mauer J，Chaurasia B，Goldau B，et al..Signaling by IL-6 promotes alternative activation of macrophages to limit endotoxemia and obesityassociated resistance to insulin[J]. Nat.Immunol.，2014，15:423-430.

[7] Gruber S，Straub B K，Ackermann P J，et al..Obesity promotes liver carcinogenesis via Mcl-1 stabilization independent of IL-6Ra signaling[J].Cell Rep.，2013，4:669 -680.

[8] Ramadoss P，Unger-Smith N E，Lam F S，et al..STAT3 targets the regulatory regions of gluconeogenic genes in vivo [J].Mol.Endocrinol.，2010，23:827-837.

[9] König M，Bulik S，Holzhütter H G，et al..Quantifying thecontribution of the liver to glucose homeostasis:A detailed kinetic model of human hepatic glucosemetabolism[J].PLoS Comput.Biol.，2011，8:e1002577.

[10] Ferrannini，E.The target of metformin in type 2 diabetes[J]. N.Engl.J.Med.，2014，371:1547-1548.

[11] McGuinness O P，Ayala J E，Laughlin M R，et al..NIH experiment in centralized mouse phenotyping:The Vanderbilt experience and recommendations for evaluating glucose homeostasis in the mouse[J].Am.J.Physiol.Endocrinol. Metab.，2009，297:E849-E855.

[12] Wunderlich F T，Ströhle P，Könner A C，et al..Interleukin-6 signaling in liverparenchymal cells suppresses hepatic inflammation and improves systemic insulin action[J].Cell Metab.，2010，12:237-249.

[13] Kelly M，Gauthier M S，Saha A K，et al..Activation of AMP-activated protein kinase byinterleukin-6 in rat skeletalmuscle: Association with changes in cAMP， energy state， and endogenous fuel mobilization[J].Diabetes，2009，58:1953 -1960.

[14] Rebouissou S，Amessou M，Couchy G，et al..Frequent inframe somatic deletions activate gp130 in inflammatory hepatocellular tumours[J].Nature，2009，457:200-204.

[15] Reynaud D，Pietras E，Barry-Holson K，et al..IL-6 controls leukemic multipotent progenitor cell fate and contributes to chronic myelogenous leukemia development[J].Can.Cell，2011，20:661-673.

[16] Fisher D T，Appenheimer M M，Evans S S，et al..The two faces of IL-6 in the tumor microenvironment[J].Semin. Immunol.，2014，26:38-47.

[17] Gilbert L A，Hemann M T.Context-specific roles for paracrine IL-6 in lymphomagenesis[J].Genes Dev.，2012，26:1758 -1768.

Progress on Function Reseach of IL-6 in Metabolic Diseases and Cancer

ZHANG Shuang1，2，ZHENG Dong2，MA Yue-hui1∗
1.Institute ofAnimal Science，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193，China；
2.College of Wildlife Resources，Northeast Forestry University，Harbin 150040，China

Interleukin IL-6 is widely exist in inflammatory，and it is frequently viewed as a proinflammatory cytokine.IL-6 has parallel functions with tumor necrosis factor(TNF)and IL-1βin the context of inflammation.IL-6 can stimulate activation of B cell proliferation and secrete antibody，can stimulate T cell proliferation and CTL activation，can stimulate synthesis acute phase proteins of the liver cells and participate in inflammation，can promote the blood cells development.However，accumulating evidence points to a broader role of IL-6 in a variety of(patho)physiological conditions，including functions related to the resolution of inflammation.This paper reviewed recent findings on the complex biological functions governed by IL-6 signaling，focused on its role in inflammation-associated cancer and metabolic disorders such as obesity，liver metabolism，skeletalmuscle metabolism and exercise.Finally，the paper outlined important areas of inquiry towards understanding this pleiotropic cytokine，which was expected to provide reference for IL-6 application in disease treatment.

IL-6；metabolism；cancer

10.3969/j.issn.2095-2341.2015.05.04

2015-04-05；接受日期:2015-05-11

中国农业科学院科技创新工程项目(cxgc-ias-01)资助

张 爽，硕士研究生，主要从事干细胞研究。E-mail:zhangshuang1194＠126.com。∗通信作者:马月辉，教授，博士，博士生导师，主要从事动物基因资源发掘、评价、保护和创新利用研究。E-mail:yuehui.ma＠263.net