畸形精子症相关影响因素和治疗策略的研究进展

沙鹏鹃，唐文豪，周善杰

（1.中国医科大学临床医学专业97期，沈阳 110000；2.北京大学第三医院泌尿外科，北京 100191；3.天津和睦家医院生殖医学中心，天津 300221）

当今男性不育症影响着世界上超过2千万例患者，已经成为影响男性生殖健康的主要问题之一［1］。畸形精子症（teratozoospermia）作为男性不育的常见表现之一，目前发病机制尚不明确，涉及因素广泛复杂，药物治疗效果一般，一部分患者需要实施辅助生殖技术达到生育目的。本文旨在综述近几年畸形精子症发病机制和治疗策略方面的研究进展，为临床明确该类患者病因、提高治疗效果和最终达到生育目的提供有益的帮助。

一、遗传学异常与畸形精子症

畸形精子症的病因主要包括生殖道和附属性腺感染、精索静脉曲张、遗传学因素、药物因素、物理因素和其他因素（吸烟和酒精摄入，微量元素、氨基酸和维生素缺乏等）。近几年畸形精子症发病机制相关研究中，针对遗传学因素的研究比较活跃，发现很多基因异常或者突变与畸形精子症发病有关，针对发病机制检索到的近5年文献多数都是有关遗传学因素者。对于大多数畸形精子症男性不育患者来说，越来越多的证据支持遗传学因素发挥重要作用。

（一）基因异常或突变

1.SEPTIN 基因：隶属于细胞支架蛋白质类家族，发挥细胞骨架重塑、细胞极性、有丝分裂、囊泡运输等作用。SEPTIN12 唯独在男性减数分裂后生殖细胞表达，突变和遗传性变型引起少精子症和畸形精子症。SEPTIN12（＋＋）／（＋﹣）嵌合型小鼠表现为精液中出现不成熟精子、颈部弯曲的精子、核DNA 损伤 等［2］。Lin 等［2］发 现 了 编 码 部 分GTP 结合域外显子5 的c.474 G＞A 遗传性变型，导致SEPTIN12的C端一半缺失而生成一个截短的蛋白；大多数纯合型c.474G＞A 等位基因表现畸形精子症、精子尾部弯曲、去凝集核、带有明显DNA损伤；截短的SEPTIN12抑制微丝形成，并呈剂量相关性。Kuo等［3］制作SEPTIN12转基因小鼠模型和利用小发夹RNA（shRNA）技术，证明SEPTIN12转录物缺失破坏α-、β-微管蛋白结构，干扰精子头部形态发生和尾部延伸。

2.Fidgetin-like1基因：L’Hôte等［4］认为该基因功能涉及雄鼠中度畸形精子症（20%～30%）和睾丸质量减小，后者是由于精母细胞前期异常延长而造成第一个精子发生波动力学改变所致；可以将此基因作为雄性哺乳动物减数分裂动力学的一个新操纵子，是畸形精子症和精子发生阻滞所致人类不育症一个新的潜在候选基因。

3.PRM1基因：余庆锋等［5］发现畸形精子症不育患者的鱼精蛋白1基因（protamine 1，PRM1）AA基因型分布频率显著高于精子形态正常对照组（16.6%vs.2.7%，P＜0.05），该基因单核苷酸多态性（SNP）位点-190C-＞A 与中国汉族畸形精子症男性不育存在相关性。另有研究表明PRM1、PRM2 和TNP2 转录物的数量以及PRM1 mRNA／PRM2mRNA 比值影响精子形成、精子形态、人类成熟精子的功能，mRNA 转录物可以用作男性不育症诊断的生物学标记物［6］。

4.少弱畸精子症相关基因：Chen等［7］研究显示，雄鼠缺失TYRO3、AXL 和MER 受体酪氨酸激酶（TAM-RTKs）表现不育，TAM（-／-）突变小鼠表现为从精原细胞到延长精子细胞数目累进的缺失，突变年轻成年小鼠呈现少弱畸精子症和精子细胞的各种形态畸形，老年小鼠生精小管甚至发生生精细胞衰竭；支持细胞呈现吞噬细胞活性受损和大量差异化表达基因，功能下调导致精子发生受损；TAMRTKs 协同调节雄性生育力，MER 的作用强于AXL 和TYRO3。Maekawa等［8］证实，RA175（-／-）基因缺陷小鼠表现少弱畸精子症，睾丸组织内生精上皮异常空泡、生殖细胞明显脱落、延长的精细胞超微结构异常等。

5.其他相关基因：有研究发现精子头部形态异常患者的精子互补DNA（cDNA）编码顶体蛋白透明带结合蛋白1（zona pellucida binding protein 1，ZPBP1）基因错义和剪接突变发生率为3.9%［9］。另一研究发现PARP11基因缺失导致畸形精子症，睾丸质量和精子计数正常，精子受精功能缺陷引起小鼠不育；PARP11与精子形成过程中核膜稳定及核重组功能相关［10］。

（二）基因异常与4种特殊类型畸形精子症

1.巨形头精子症：巨形头精子症（macrozoospermia，又称巨形精子头综合征，macrocephalic sperm head syndrome）和 圆 头 精 子 症（globozoospermia，又称圆头精子综合征，round-headed sperm syndrome）是两种单态（monomorphic）畸形精子症形式，男性不育症患者中低于1%［11］。

De Braekeleer等［11］综述文献显示，巨形头精子症超过90%的精子是非整倍体，主要是二倍体；少数患者精子DNA 碎片指数（DNA fragmentation index，DFI）升高。患者精液中多见大头多鞭毛的多倍体精子。Ounis等［12］发现阿尔及利亚巨形头精子症患者中纯合型aurora kinase C 基因（AURKC）突变发生率为79%，圆头精子症患者中纯合型DPY19L2发生率为100%，两种突变在精液参数异常不育症患者中分别为2.7%、1.2%；同一批患者中1.6%为Klinefelter综合征，0.23%患有Y 染色体微缺失；AURKC 突变在北非男性中是不育症的首要遗传原因，AURKC 和DPY19L2 分子缺陷发生率估计是Y 染色体微缺失的10倍和5倍；推荐巨形头和圆头精子症患者分别检测AURKC 和DPY19L2。在调控减数分裂、尤其是精子发生的AURKC 基因中发生4个突变，导致巨形头精子症发生［11］。摩洛哥18例典型的大头精子症表型不育患 者，全 部 是AURKC 基 因c.144delC 突 变 纯合子［13］。

2.圆头精子症：综述文献数据，圆头精子症占男性不育症比例低于0.1%［14］。大多数圆头精子症患者DFI高于已生育男性，46%患者某些特定染色体的非整倍体率增高，精子发生相关基因16（spermatogenesis associated 16，SPATA16）、蛋白激酶C1（protein interacting with C kinase 1，PICK1）和DPY19L2 基因突变和缺失与圆头精子症有关［11，14］；SPATA16、PICK1突变是少见的原因，各发现1例患者。数项研究均支持DPY19L2缺失是主要原因，占患者的19%［15-17］，纯合子发生率31.3%／69.4%，杂 合 子 发 生 率10.9%／19.4%，11.1%是纯合的点突变，最终的突变负荷为66.7%［16］。纯 合 型DPY19L2 缺 失 阻 断 精 子 头 伸长、顶体形成。先前报道患者主要来自欧洲、北非和中东，有11个不同点突变［17］。

Zhu等［17］报道了15例遗传上独立的中国圆头精子症患者，4例是DPY19L2 缺失纯合子，5 例是点突变杂合子，1例是1个等位基因杂合缺失、而另1个等位基因没有突变；60%患者存在双等位基因DPY19L2序列变异；新发现3 个点突变、1 个循环错义突变。

Brahem 等［18］纳入的畸形精子症研究对象外周血染色体核型正常、没有Y 染色体微缺失，但是精子非整倍体性和DNA 碎片明显升高；圆头精子症患者精子携带异常染色体类型和DNA 损伤概率与多形态畸形精子症相同，但是，以巨形头和多尾精子增加为主要特征畸形精子症患者的精子非整倍体性和DNA 碎片明显升高。

3.大 头 针 状 精 子：Yuan 等［19］认 为SPATA6基因编码蛋白是节柱和头端两个结构在精子形成晚期阶段连接鞭毛和精子头必需的，小鼠SPATA6失活导致无头精子（大头针状精子）和不育。

4.精子断头综合征：Liska等［20］将一个内源性逆转录病毒插入到中心体相关蛋白基因（Cntrob）内含子10中，破坏转录物的正常剪接、表达截短的蛋白，精子形成最后阶段使得acroplaxome边缘环缺陷、中心体自其正常核附着位点分离，这与头尾耦合物有关，致使精子断头、附睾中无精子；Cntrob是人类畸形精子症和精子断头综合征（easily decapitated sperm syndrome）目前不能解释的遗传型的一个新候选基因。

（三）其他遗传学异常

1.精子非整倍体异常：朱元等［21］报道，与生育力和精液参数均正常男性相比，畸形精子症患者精子18号、X 和Y 染色体非整倍体率（染色体二体率、二倍体率）明显升高（P＜0.05）。

2.精子DNA 损伤：Mehdi等［22］发现，弱精子症组与正常精子对照组的精子DFI率没有统计学差异，而畸形精子症组DFI率高于对照组［（21.37±17.26）%vs.（8.19±6.84）%，P＜0.001），畸形精子症组异常精子形态与DFI正相关（P＜0.01）。黄茜等［23］认为重度畸形精子症和顶体完整率异常患者的精子DFI显著增加；DFI≥40%组，精子正常形态率、顶体完整率均显著降低（显著负相关）。

Liu等［24］研究表明，生育力低下男性39.7%精液标本存在过度精子DNA 损伤，而活动精子中仅有15%；过度DNA 损伤率在重度畸形精子症是26.0%、中度畸形精子症是12.5%、少精子症是17.5%、正常精子是4.6%；精子DNA 损伤与活力、正常形态负相关；评估活动精子的DNA 损伤状态比检测全部射出精子更有意义。

3.DNA 甲基化异常：表观遗传序列修饰异常可能是一个损伤男性生育力的机制。Boissonnas等［25］报道，全部正常精液呈现所有被检测的启动子CpGs高度甲基化，57.89%畸形精子症患者表现为胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF2）差异性甲基化区域2（DMR2）或IGF2 DMR2 和 H19DMR 第6 个CTCF的变异CpG 位点甲基化缺失，72.73%少弱畸精子症组患者表现为第6 个CTCF 甲基化严重缺失，其也与精子浓度紧密相关。

4.生殖激素受体基因、浓度、转化等异常：Mesquita等［26］认为雄激素受体基因外显子1缺失与精子发生缺陷之间存在相关性，与畸形精子症患者的相关性更加明显（51.5%标本）。Müller等［27］研究家猫发现，正常精子组单倍体细胞比例、总精子发生转化指数均更高，畸形精子症组的间质细胞核体积较小，睾丸雌二醇（E2）浓度升高、睾酮（T）／E2比例降低；睾丸高E2浓度、低T／E2比例与异常精子高比例显著相关，保持雄激素和雌激素比例平衡是抑制畸形精子症发生的一个重要内分泌因素。Said等［28］发现畸形精子症组的芳香酶mRNA 水平下降52%，弱畸精子症组下降67%，与正常形态率成反比，与小头畸形或顶体畸形成正比。

5.先天性疾病：Jiang 等［29］报 道，Berardinelli-Seip 先 天 性 脂 质 营 养 不 良2 型（BSCL2）是 由BSCL2编码seipin基因突变所致，该靶基因缺失的小鼠表现出严重脂质营养不良、胰岛素抵抗、脂肪肝、雄性不育；脂肪细胞特异seipin 基因丢失引起进行性脂质营养不良，但不影响生育力，然而生殖细胞seipin基因缺失导致男性不育症和畸形精子症，表现为患者或小鼠精细胞伴有较大的异位脂滴等形态学异常。

二、其他因素异常与畸形精子症

1.精细胞物质运输功能障碍：Kierszenbaum等［30］综述文献认为，精子生成时，囊泡和非囊泡物质定向定位在细胞内特定部位，需要微管、纤丝状肌动蛋白轨道和特异动力蛋白和非动力蛋白，包括纤丝状肌动蛋白和其他类肌动蛋白，例如角蛋白5／Sak57、Ran GTPase、钩状同系物蛋白1（Hook1）、动力肌动蛋白p150Glued、中心体蛋白衍生ODF2、睾丸表达的抑制蛋白-3／4和Fer酪氨酸激酶、泛素-蛋白酶体系统、皮动蛋白、GMAP210和IFT88等；在精子发生过程中，通过动力蛋白和非动力蛋白的辅助，精细胞产生种类不同的独特肌动蛋白和微管履行机械性物质运输功能，功能障碍则导致畸形精子症和男性不育症。

2.精子核成熟异常：王洪亮等［31］采用改良巴氏染色分析精子形态、苯胺蓝染色法评价精子核成熟度，发现畸形精子症组苯胺蓝染色阳性率高于生育组，头部、颈部、尾部异常及无定型、其它畸形精子症组苯胺蓝染色阳性率高于形态正常组，认为精子核成熟异常可以导致形态异常。

3.精子NOX5 表达增强：催化产生活性氧（ROS）的主要酶是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶5（NOX5），Ghani等［32］发现畸形精子症精液NOX5阳性精子率和NOX5过量表达高于正常精液，异常精子形态与NOX5 阳性精子率、NOX5表达强度正相关。

上述畸形精子症发病机制中遗传学因素成为近几年来研究的主流和热点，这些研究结论说明遗传学因素可能是畸形精子症发生的内在因素、主要因素，而其它因素则为外部因素、次要因素，临床工作中治疗畸形精子症患者时，遗传学因素也许是遭遇治疗效果较差的深层次原因。

三、畸形精子症治疗策略的研究进展

畸形精子症的治疗包括针对病因治疗、经验性药物治疗。如果治疗效果不满意、未能妊娠，或者是特发性畸形精子症，根据严重程度可以实施辅助生殖技术（ART）。关于ART 的报道较多，疗效较好，妊娠率较高。

（一）药物治疗及相关研究

1.泛醇（ubiquinol）改善精子活力和形态：泛醇是辅酶Q10的还原型，Cakiroglu等［33］应用于经验性治疗弱畸精子症特发性不育患者（精子浓度＞13×106／ml），每次100mg，每日2次，疗程6个月，精子浓度未见显著增高，但形态和活力（a级和a＋b级）改善显著（P＜0.001）。

2.左卡尼汀改善精液质量和治疗结局：过多ROS常常是导致精子畸形的直接因素。左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物质，可以阻止ROS产生及清除ROS，保护精子免遭氧化损伤，提高精子活力、a级精子和正常形态精子百分率，可改善卵胞浆内单精子注射（ICSI）的妊娠率和活产率等结局［34］。

3.α-生育酚改善体外孵育精子参数：有研究表明α-生育酚（维生素E）与畸形精子症患者上游法获得的精子标本体外孵育，发现能够提高精子的存活率和活力，但对顶体反应和DNA 碎片没有改善作用［35］。

4.肌醇对精子线粒体功能的影响：Condorelli等［36］发现肌醇（myo-inositol，MYO）对正常精子患者的精子线粒体功能没有影响，但对少弱畸精子症患者能够显著地提高那些高线粒体膜电位（MMP）精子数量和降低那些低MMP 精子数量；正常精子和少弱畸精子症患者均未观察到MYO 对磷酯酰丝氨酸外化（phosphatidylserine externalization）和染色质致密性产生作用。

（二）精子制备技术有效回收畸形精子症的完整染色质精子

Jayaraman等［37］针对精子制备技术进行研究表明，密度梯度离心法和上游法处理精液之后，正常精子、少精子症、畸形精子症的脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（TUNEL）阳性精子率明显降低；两种制备方法的TUNEL精子阳性率没有统计学差异，效力同等，均可以有效地富集完整染色质精子、消除DNA 损伤精子，提高妊娠／活产率。

（三）精子冷冻复苏试验对畸形精子症标本的影响

研究表明冷冻复苏可使正常精子组和畸形精子症组的精子染色质变性率显著增高，但是畸形精子症标本的精子染色质变性、DNA 损伤数量在控制性慢速冷冻和快速冷冻技术之间没有统计学差异。由于控制性慢速冷冻技术所需设备昂贵、操作耗时，快速冷冻是一种较好的替代技术［38］。

Thuwanut等［39］采 用 平 头 猫（flat-headed cat）的畸形精子症标本进行冷冻复苏试验，添加谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）的标本复苏后精子膜完整性高于没有添加抗氧化剂的对照组标本（P＜0.05），且GPx组精子活力、线粒体膜电位（MMP）高于维生素E组和对照组（P＜0.05）。

（四）辅助生殖技术（ART）

1.体外受精-胚胎移植（IVF-ET）和ICSI技术：Fan等［40］总结了特发性畸形精子症、精子形态正常患者接受IVF／ICSI第1 周期治疗的夫妇：不管精子正常形态率的高低，卵母细胞受精率、种植率、妊娠率和自然流产率在常规IVF 和ICSI之间无统计学差异；不管受精方式和精子正常形态率是否不同，第3天胚胎的形态和发育率无统计学差异；认为特发性畸形精子症患者不必实施ICSI治疗。Berger等［41］报道，ICSI周期患者A 组（正常形态率0～2%）和B组（正常形态率5%～13%）胚胎原核类型相似，配子融合、卵裂、细胞数、囊胚形成率没有统计学差异，未发现精子形态与临床结局存在相关性。魏思达等［42］采用ICSI治疗精子形态正常（正常形态率≥4%，重度少弱精子症）、非极度畸形精子症（1%≤正常形态率＜4%，单纯畸形精子症和少弱精子症合并畸形精子症）、极度畸形精子症（正常形态率＜1%），受精率分别为75.5%、81.1%和80.1%，临床妊娠率分别为44.9%、41.9%和46.7%，3组的卵成熟率、卵裂率、优质胚胎率、胚胎种植率、临床妊娠率、异位妊娠率、流产率均无统计学差异，不同程度的畸形精子症对治疗结局影响较小，极度畸形精子症患者行ICSI后仍可获得较好的妊娠结局。

SPATA16异常尚无妊娠报道，2例DPY19L2缺 失 患 者 通 过ICSI 生 育3 个 孩 子［15］。Kuentz等［43］报道，不管是否有DPY19L2 突变，圆头精子症患者使用辅助卵母细胞活化（assisted oocyte activation，AOA）的受精率恢复到正常水平；实施ICSI＋AOA，突变和非突变病例每次胚胎移植均有相似的HCG 阳性率、临床妊娠率和活产率；相反，使用常规ICSI的圆头精子症患者的受精率与DPY19L2突变与否相关，但突变和非突变病例每次胚胎移植均有相似的、很低的HCG 阳性率、临床妊娠率和活产率。

2.形态选择卵胞浆内单精子注射技术（intracytoplasmic morphologically selected sperm injection，IMSI）：Perdrix 等［44］综 述 了 活 动 精 子 细 胞 器形态学检查（Motile sperm organelle morphology examination，MSOME）和精子头部空泡的文献认为：（1）精子空泡频繁出现、常常多发、优先位于前部；（2）精子空泡与精子染色质不成熟相关，尤其是大空泡；（3）畸形精子症是MSOME和IMSI的首选指证；（4）在男性不育症诊断和ART 领域，高倍放大系统临床应用的有效性仍不明确。IMSI主要应用于数次ICSI治疗失败后，在高倍放大下对精子进行筛选以改善结局。

Kim 等［45］研究表明，对于少弱畸精子症患者，IMSI技术（6 600倍）和常规ICSI之间的受精率没有统计学差异，IMSI的妊娠率和种植率明显高于ICSI周期（分别为33.3%vs.12.5%和14.6%vs.5.4%），妊娠患者的流产率没有统计学差异（18.2%vs.37.5%）；IMSI 提 高 了 少 弱 畸 精 子 症 患 者 的IVF-ET 成功率。另有针对特发性畸形精子症的研究，认为IMSI使临床妊娠率明显高于ICSI（48%vs.24%），与有头部空泡和其他头部缺陷精子相比较，无头部空泡精子产生更高形态正常受精卵数量、高胚泡率、低 胚 胎 停 育 率［46］。El Khattabi等［47］发现重度畸形精子症组（参照David分类法，新鲜精液和优选后精子的正常形态率＜10%；没有或1 次ICSI失败史）IMSI技术的活产率明显高于ICSI（38%vs.20%）；ICSI失败组（至少2次ICSI失败史，没有严重男方因素，即正常形态率新鲜精液＞10%、优选精子＞20%）IMSI和ICSI的活产率没有明显差异（21%vs.22%）；对于重度畸形精子症患者的首次或第二次ART，IMSI技术是有价值的选择，但不能改善反复ICSI失败、没有严重男方因素患者的妊娠率。

在一项研究中，255对夫妇因男性不育症首次尝试ART（优选后活动精子计数＜1×106，每次射精至少3×106以便允许详细分析精子特征），在精子DNA 碎片、核不成熟程度和精子形态学类似情况下，IMSI组的种植率、临床妊娠率、活产率等与ICSI组比较，并未得到改善（分别为24%vs.23%、31%vs.33%、27%vs.30%），但是对于重度畸形精子症或精子DNA 碎片高或有ICSI失败史的患者，不能完全排除IMSI的优势［48］。

（五）显微外科手术治疗精索静脉曲张

显微外科手术改善精索静脉曲张患者精液质量、妊娠率的效果优于药物治疗。Gamidov 等［49］的研究中，728 例患者接受单侧或双侧改良Marmar术式腹股沟下显微外科精索静脉曲张结扎术，107例患者接受枸橼酸氯米芬、维生素A 和E、左卡尼汀、己酮可可碱、硒制剂、抗氧化剂等刺激生精治疗3～6个月，56例患者未治疗；随访3～12个月；显微外科术后，精子浓度、活力升高［分别为8.8±7.2 vs.23.2±7.9（×106／ml）、7.2±5.4vs.31.2±5.2（a级，%）］，形态异常精子比例降低［95.4±5.0 vs.87.8±8.3（Kruger标准，%）］，46.2%的无精子症患者找到了精子，52.8%的完全畸形精子症有形态正常精子出现（药物治疗患者无改善）；显微手术和药物治疗患者的精子浓度增高率分别为69.9%和29.9%，自 然 妊 娠 率 分 别 为47.1%和21.5%，未治疗者自然妊娠率仅为3.6%；显微外科手术是伴随精索静脉曲张的男性不育症患者最有效和最安全的治疗选择，术后1年内50%不育夫妇自然妊娠。而Cakiroglu 等［50］认为精子浓度正常、精索静脉曲张患者术后只有精子活力得到显著改善，形态并无明显改善。

综述众多文献表明，畸形精子症的发病机制中有遗传学因素发挥着不可忽视的作用，也许正是这个原因导致针对畸形精子症不育患者的经验性药物治疗效果稍差，而辅助生殖技术效果肯定、妊娠率高。有鉴于此，希望将来男科学界同仁达成一个共识、建立一个标准和指南，指导畸形精子症的病因确定和诊断分类，采取针对病因的治疗策略、以期提高治疗效果和获得良好妊娠结局。遗憾的是，没有文献论述治疗畸形精子症时遗传咨询的重要性，既然遗传学因素在畸形精子症发病过程中发挥重要作用，遗传咨询需要得到医生们的高度重视。

［1］ Coutton C，Escoffier J，Martinez G，at al.Teratozoospermia：spotlight on the main genetic actors in the human［J］.Hum Reprod Update，2015Apr 17.pii：dmv020.

［2］ Lin YH，Wang YY，Chen HI，et al.SEPTIN12 genetic variants confer susceptibility to teratozoospermia［J］.PLoS One，2012，7：e34011.

［3］ Kuo PL，Chiang HS，Wang YY，et al.SEPT12-microtubule complexes are required for sperm head and tail formation［J］.Int J Mol Sci，2013，14：22102-22116.

［4］ L’Hôte D，Vatin M，Auer J，et al.Fidgetin-like1is a strong candidate for a dynamic impairment of male meiosis leading to reduced testis weight in mice［J］.PLoS One，2011，6：e27582.

［5］ 余庆锋，杨学习，李粉霞，等.PRM1基因SNP 位点-190C-〉A多态性对精子畸形率的影响［J］.中华男科学杂志，2012，18：314-317.

［6］ Savadi-Shiraz E，Edalatkhah H，Talebi S，et al.Quantification of sperm specific mRNA transcripts（PRM1，PRM2，and TNP2）in teratozoospermia and normozoospermia：New correlations between mRNA content and morphology of sperm［J］.Mol Reprod，2015，82：26-35.

［7］ Chen Y，Wang H，Qi N，et al.Functions of TAM RTKs in regulating spermatogenesis and male fertility in mice［J］.Reproduction，2009，138：655-666.

［8］ Maekawa M，Ito C，Toyama Y，et al.Localisation of RA175（Cadm1），a cell adhesion molecule of the immunoglobulin superfamily，in the mouse testis，and analysis of male infertility in the RA175-deficient mouse［J］.Andrologia，2011，43：180-188.

［9］ Yatsenko AN，O’Neil DS，Roy A，et al.Association of mutations in the zona pellucida binding protein 1（ZPBP1）gene with abnormal sperm head morphology in infertile men［J］.Mol Hum Reprod，2012，18：14-21.

［10］ Meyer-Ficca ML，Ihara M，Bader JJ，et al.Spermatid head elongation with normal nuclear shaping requires ADPribosyltransferase PARP11（ARTD11）in mice［J］.Biol Reprod，2015，92：80.doi：10.1095／biolreprod.114.123661.

［11］ De Braekeleer M，Nguyen MH，Morel F，et al.Genetic aspects of monomorphic teratozoospermia：a review［J］.J Assist Reprod Genet，2015，32：615-623.

［12］ Ounis L，Zoghmar A，Coutton C，et al.Mutations of the aurora kinase C gene causing macrozoospermia are the most frequent genetic cause of male infertility in Algerian men［J］.Asian J Androl，2015，17：68-73.

［13］ El Kerch F，Lamzouri A，Laarabi FZ，et al.Confirmation of the high prevalence in Morocco of the homozygous mutation c.144delC in the aurora kinase C gene（AURKC）in the teratozoospermia with large-headed spermatozoa［J］.J Gynecol Obstet Biol Reprod（Paris），2011，40：329-333.

［14］ Perrin A，Coat C，Nguyen MH，et al.Molecular cytogenetic and genetic aspects of globozoospermia：a review ［J］.Andrologia，2013，45：1-9.

［15］ Koscinski I，Elinati E，Fossard C，et al.DPY19L2deletion as a major cause of globozoospermia［J］.Am J Hum Genet，2011，88：344-350.

［16］ Elinati E，Kuentz P，Redin C，et al.Globozoospermia is mainly due to DPY19L2deletion via non-allelic homologous recombination involving two recombination hotspots［J］.Hum Mol Genet，2012，21：3695-3702.

［17］ Zhu F，Gong F，Lin G，et al.DPY19L2gene mutations are a major cause of globozoospermia：identification of three novel point mutations［J］.Mol Hum Reprod，2013，19：395-404.

［18］ Brahem S，Elghezal H，Ghédir H，et al.Cytogenetic and molecular aspects of absolute teratozoospermia：comparison between polymorphic and monomorphic forms［J］.Urology，2011，78：1313-1319.

［19］ Yuan S，Stratton CJ，Bao J，et al.Spata6is required for normal assembly of the sperm connecting piece and tight head-tail conjunction［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112：E430-439.

［20］ Liska F，Gosele C，Rivkin E，et al.Rat hd mutation reveals an essential role of centrobin in spermatid head shaping and assembly of the head-tail coupling apparatus［J］.Biol Reprod，2009，81：1196-1205.

［21］ 朱元，伍琼芳，辛才林，等.畸形精子症患者精子染色体非整倍体的研究［J］.生殖与避孕，2013，33：93-98.

［22］ Mehdi M，Khantouche L，Ajina M，et al.Detection of DNA fragmentation in human spermatozoa：correlation with semen parameters［J］.Andrologia，2009，41：383-386.

［23］ 黄茜，丘映，史秋霞，等.精子DNA 损伤与精子形态、顶体完整率的关系研究［J］.国际检验医学杂志，2013，34：649-650.

［24］ Liu DY，Liu ML.Clinical value of sperm DNA damage should be assessed in motile sperm fraction rather than whole ejaculated sperm［J］.Fertil Steril，2013，99：367-371.

［25］ Boissonnas CC，Abdalaoui HE，Haelewyn V，et al.Specific epigenetic alterations of IGF2-H19locus in spermatozoa from infertile men［J］.Eur J Hum Genet，2010，18：73-80.

［26］ Mesquita WE，Approbato MS，Moura KK，et al.Absence of the exon 1coding sequence of the androgen receptor gene associated with teratozoospermia in a Brazilian population［J］.Genet Mol Res，2009，8：1423-1426.

［27］ Müller G，Martino-Andrade AJ，Santos AS，et al.Testicular testosterone：estradiol ratio in domestic cats and its relationship to spermatogenesis and epididymal sperm morphology［J］.Theriogenology，2012，78：1224-1234.

［28］ Said L，Saad A，Carreau S，et al.Differential expression of mRNA aromatase in ejaculated spermatozoa from infertile men in relation to either asthenozoospermia or teratozoospermia［J］.Andrologia，2014，46：136-146.

［29］ Jiang M，Gao M，Wu C，et al.Lack of testicular seipin causes teratozoospermia syndrome in men［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2014，111：7054-7059.

［30］ Kierszenbaum AL，Rivkin E，Tres LL.Cytoskeletal track selection during cargo transport in spermatids is relevant to male fertility［J］.Spermatogenesis，2011，1：221-230.

［31］ 王洪亮，王瑞雪，许宗革，等.精子核成熟度与精子形态的关系［J］.中国妇幼保健，2008，23：4305-4307.

［32］ Ghani E，Keshtgar S，Habibagahi M，et al.Expression of NOX5 in human teratozoospermia compared to normozoospermia［J］.Andrologia，2013，45：351-356.

［33］ Cakiroglu B，Eyyupoglu SE，Gozukucuk R，et al.Ubiquinol effect on sperm parameters in subfertile men who have astheno-teratozoospermia with normal sperm concentration［J］.Nephrourol Mon，2014，6：e16870.

［34］ 中国左卡尼汀临床应用专家共识编写组，中华医学会男科学分会.左卡尼汀在男性不育中临床应用专家共识（2014版）［J］.中华男科学杂志，2015，21：82-85.

［35］ Keshtgar S，Fanaei H，Bahmanpour S，et al.In vitro effects of α-tocopherol on teratozoospermic semen samples ［J］.Andrologia，2012，44（Suppl 1）：721-727.

［36］ Condorelli RA，La Vignera S，Di Bari F，et al.Effects of myoinositol on sperm mitochondrial function in-vitro［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2011，15：129-134.

［37］ Jayaraman V，Upadhya D，Narayan PK，et al.Sperm processing by swim-up and density gradient is effective in elimination of sperm with DNA damage［J］.J Assist Reprod Genet，2012，29：557-563.

［38］ Kalludi SN，Kalthur G，Benjamin S，et al.Controlled cooling versus rapid freezing of teratozoospermic semen samples：Impact on sperm chromatin integrity［J］.J Hum Reprod Sci，2011，4：121-124.

［39］ Thuwanut P，Chatdarong K，Bergqvist AS，et al.The effects of antioxidants on semen traits and in vitro fertilizing ability of sperm from the flat-headed cat（Prionailurus planiceps）［J］.Theriogenology，2011，76：115-125.

［40］ Fan W，Li SW，Li L，et al.Outcome of conventional IVF and ICSI on sibling oocytes in the case of isolated teratozoospermia［J］.J Assist Reprod Genet，2012，29：905-910.

［41］ Berger DS，Abdelhafez F，Russell H，et al.Severe teratozoospermia and its influence on pronuclear morphology，embryonic cleavage and compaction ［J］. Reprod Biol Endocrinol，2011，9：37.doi：10.1186／1477-7827-9-37.

［42］ 魏思达，欧建平，骆春启，等.卵胞浆内单精子注射治疗畸形精子症的妊娠结局［J］.中山大学学报（医学科学版），2013，34：451-455.

［43］ Kuentz P，Vanden Meerschaut F，Elinati E，et al.Assisted oocyte activation overcomes fertilization failure in globozoospermic patients regardless of the DPY19L2status［J］.Hum Reprod，2013，28：1054-1061.

［44］ Perdrix A，Rives N.Motile sperm organelle morphology examination（MSOME）and sperm head vacuoles：state of the art in 2013［J］.Hum Reprod Update，2013，19：527-541.

［45］ Kim HJ，Yoon HJ，Jang JM，et al.Comparison between intracytoplasmic sperm injection and intracytoplasmic morphologically selected sperm injection in oligo-asthenoteratozoospermia patients［J］.Clin Exp Reprod Med，2014，41：9-14.

［46］ Knez K，Tomazevic T，Zorn B，et al.Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection improves development and quality of preimplantation embryos in teratozoospermia patients［J／OL］.Reprod Biomed Online，2012，25：168-179.

［47］ El Khattabi L，Dupont C，Sermondade N，et al.Is intracytoplasmic morphologically selected sperm injection effective in patients with infertility related to teratozoospermia or repeated implantation failure？ ［J］.Fertil Steril，2013，100：62-68.

［48］ Leandri RD，Gachet A，Pfeffer J，et al.Is intracytoplasmic morphologically selected sperm injection（IMSI）beneficial in the first ART cycle？a multicentric randomized controlled trial［J］.Andrology，2013，1：692-697.

［49］ Gamidov CI，Ovchinnikov RI，Popova AIu，et al.Current approach to therapy for male infertility in patients with varicocele［J］.Ter Arkh，2012，84：56-61.

［50］ Cakiroglu B，Sinanoglu O，Gozukucuk R.The effect of varicocelectomy on sperm parameters in subfertile men with clinical varicoceles who have asthenozoospermia or teratozoospermia with normal sperm density［J］.ISRN Urol，2013：698351.