表观遗传学机制与空气污染的健康效应

吕占禄，王先良,*，钱岩，郭辰，梁豹,2，吴家兵,2，王菲菲，段小丽，张金良

1.中国环境科学研究院 环境基准与风险评估国家重点实验室,北京 100012 2.安徽医科大学 公共卫生学院劳动卫生与环境卫生系，合肥 230032

表观遗传学机制与空气污染的健康效应

吕占禄1，王先良1,*，钱岩1，郭辰1，梁豹1,2，吴家兵1,2，王菲菲1，段小丽1，张金良1

1.中国环境科学研究院 环境基准与风险评估国家重点实验室,北京 100012 2.安徽医科大学 公共卫生学院劳动卫生与环境卫生系，合肥 230032

空气污染是一个全球性的问题，并且具有深远的环境影响。暴露于空气污染会对人体健康产生许多不同的影响，理解空气污染的健康效应又是一个复杂命题，既要考虑不同类型的污染物同时也要考虑相关疾病的复杂性。然而越来越多的研究表明，表观遗传学在空气污染相关疾病的发生、发展中发挥着重要的作用。空气污染物可引起 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA表达等表观遗传学改变，这种改变往往发生在疾病产生的早期，因此相关研究不仅可以了解疾病的发病机制，而且还为疾病早期诊断和预防筛选可能的标志物。本文综述了表观遗传学的几种修饰方式和空气污染物造成不良健康损伤机制的一些研究进展。

多环芳烃；苯；颗粒物；烟草烟雾；空气污染；健康效应；表观遗传学

环境中大量有毒有害污染物的暴露可导致肿瘤、出生畸形等疾病。通常我们认为环境污染物的暴露会引起遗传物质的损伤诸如基因序列改变(突变、缺失、插入、倒位、易位及扩增等)及染色体畸变等，从而影响基因的表达，最终导致有害效应的产生。然而，越来越多的研究表明，DNA甲基化等表观遗传学机制也与肿瘤等多种疾病和稳态失衡密切相关[1]。当一种污染物可以导致人类基因启动子区DNA甲基化水平或组蛋白乙酰化/甲基化等化学修饰改变，但不伴有基因突变等编码损伤时，就可以被认为是一种表观遗传毒物[2]。表观遗传学(epigenetics)是研究在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生可遗传的遗传信息变化，并最终导致可遗传的表型变化[3-4]。

空气污染是一个严重的健康问题，在过去的几十年中引起了全球范围内的广泛关注。大量研究已经证实了空气污染物暴露与人类某些疾病的发病率和死亡率有着密切的关联[5]。诸如慢性空气污染物暴露会引起心血管、慢性阻塞性肺炎、癌症、神经和哮喘等疾病的发病率[6]。最新的一项研究发现，空气污染造成的死亡率占总死亡率的6%，而且每年造成超过4万例相关疾病。总的来说，全球各个国家和国际组织开展了强有力的限制措施使全球空气污染朝着好的趋势发展，但是在发展中国家或者是在某些发达国家空气污染造成的公众健康损害问题依然严峻[7]。目前越来越多的研究证实空气中造成健康损害的污染物主要包括颗粒物(PM)、苯、多环芳烃(PAHs)、烟草烟雾等，同时研究也表明这些污染物造成健康损伤的机制主要涉及到表观遗传学，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA (miRNA) 修饰等[8]。本文综述了表观遗传学的几种修饰方式和空气污染物造成不良健康损伤机制的一些研究进展。

1 表观遗传学修饰

1.1 DNA甲基化

DNA甲基化对于正常基因的表达调控具有非常重要的作用，而且DNA甲基化水平很大程度受到环境因素的影响。DNA甲基化是一种酶促的化学修饰过程，细胞甲基化模式建立于配子形成期，并在发展过程中发生变化，任何特定细胞DNA甲基化模式的建立都是甲基化、去甲基化动态变化的过程，这些过程主要受到DNA甲基化转移酶(DNMT)和去甲基化转移酶调控[9]。在哺乳动物的基因组中5′甲基胞嘧啶(C)占总胞嘧啶的2%～7%，并集中在二核苷酸胞嘧啶(CpG)结构中。在DNA复制后由DNMT催化，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到5′-CG-3′序列的胞嘧啶环5′C位[10]。DNA甲基化涉及到许多细胞的调节过程，比如染色体结构和重塑、X染色体的失活、基因印迹、染色体的稳定性以及基因的转录等[11]。甲基化是哺乳动物基因组中最常见的一种DNA结构修饰，也是表观遗传的一种重要机制，环境因素，诸如环境空气污染会影响全基因组甲基化模式，提示这些表观遗传变异与疾病有关联[12]。

1.2 组蛋白修饰

组蛋白是染色质的蛋白组分，DNA分子与其紧密结合构成核小体。组蛋白翻译后有多种修饰方式，包括乙酰化、甲基化、磷酸化及泛素化等[13]。这些修饰反应会影响组蛋白与DNA分子的相互作用，从而导致DNA修复与复制、基因转录、染色体的重排生理过程发生改变[14]。组蛋白修饰几个潜在机制包括：1)乙酰化，通过乙酰基转移酶添加一个乙酰基到组蛋白尾部的赖氨酸残基上，中和组蛋白的正电荷，从而降低组蛋白与DNA的亲和力，提高转录；2)甲基化，类似于DNA甲基化，通过甲基化转移酶将一个甲基转移到赖氨酸或精氨酸上；3)磷酸化，增加一个磷酸基，增大组蛋白的负电荷，从而提高组蛋白与DNA链的排斥力，降低转录；4)泛素化，在赖氨酸侧链添加一个泛素蛋白(含有76个氨基酸)，并与DNA链的上下游共同影响其转录。组蛋白修饰调控是一个相互关联的调控网络关系，不仅是在组蛋白修饰的几种潜在机制之间，而且还与DNA甲基化、微小RNA (miRNA)之间都有关联，在真核细胞中构成了一个完整的表观遗传调控网络[15]。

1.3 微小RNA(miRNA)

miRNA是由机体内源基因转录的约60～70 nt的发夹结构前体(Pre-miRNA)被Dicer酶切割后产生的约20～22 nt长度非编码单链核苷酸片段[16]。miRNA典型的功能是通过负调节mRNA的加工、稳定和翻译，从而在一个新的层次调控遗传信息和细胞功能[17]。最新的研究表明miRNA的表达可能涉及到发育、炎症、凋亡及细胞信号转导通路，从而影响多种疾病发病机理，包括心血管疾病、癌症、代谢疾病、肺发育和呼吸系统疾病等[18-19]。

2 空气污染物对表观遗传的影响

2.1 颗粒物(PM)和柴油车尾气颗粒物(DEPs)

环境空气中悬浮着的液态或固态微粒通常被称为环境空气颗粒物。颗粒物的粒径是描述颗粒物的一个重要指标。空气颗粒物的空气动力学直径通常在0.1～100 μm之间。根据颗粒物的来源等差异，按照空气动力学粒径划分，环境空气中的颗粒物主要包括空气动力学当量直径≤100 μm的颗粒物、≤10 μm的颗粒物、介于10 μm与2.5 μm之间的颗粒物、≤2.5 μm的颗粒物和≤0.1μm的颗粒物，国际上目前主要分别被称为总悬浮颗粒物(TSP)、可吸入颗粒物(PM10)、粗颗粒物(PM10-2.5)、细颗粒物(PM2.5)、超细颗粒物(PM0.1)等[20]。环境医学和流行病学研究结果显示，颗粒物是对人类健康危害最大的空气污染物之一，其暴露与心肺疾病及肺癌住院率和死亡率的增加有关[21]。随着表观遗传学研究的不断深入，无论从人群流行病学、体外动物实验还是细胞生物学等方面的有关研究都表明大气颗粒物的有害效应与表观基因(epigene)的表达异常有关，它可通过不同的表观遗传学修饰，如改变DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平，从而影响基因的表达调控，引起相应的疾病后果。

近年来，有关全基因组甲基化水平(通过转座重复序列Alu和LINE-1甲基化水平来估计)与颗粒物暴露的人群流行病学研究发现，PM10和PM2.5在多种疾病的发病过程中，主要引起全基因组低甲基化[22]。例如暴露于PM10的铸造厂工人血液样品一氧化氮合酶(iNOS)基因启动子区的甲基化水平比较低，进而使一氧化氮合酶基因的表达增多，活性提高，有助于炎症和氧化应激反应的产生，这是吸入性的空气污染物引起急性健康效应的主要机制[23-25]。同一研究组还发现长期暴露于PM10,暴露时间与Alu和LINE-1的甲基化水平呈负相关[25]。炭黑是来自汽车尾气的一种标志性颗粒物，来自波士顿老年人社区1 097份血液样品的调查研究表明，LINE-1区DNA甲基化与炭黑暴露有关[26]，而在癌症和心血管疾病患者中发现重复序列区高甲基化[27]。进一步的体内研究发现，颗粒物暴露(包括黑碳和PM2.5)与高同型半胱氨酸血症有关[28]，而高同型半胱氨酸血症是甲基供体低利用率的标志，与全基因组低甲基化有关[29]。Carmona等[30]收集美国马萨诸塞州总共2 280份男士(其年龄从21岁到80岁，平均年龄为42岁)血液样品，检测其短期暴露于汽车尾气型燃煤型黑碳后，炎症反应相关基因MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)和NF-kappaB(细胞核因子酉乙蛋白)的DNA甲基化改变情况。研究发现84个MAPK通路基因中有14个基因的DNA甲基化水平与汽车尾气型和/或燃煤型黑碳的暴露具有显著相关性，而在NF-kappaB通路基因中没有发现与其相关的基因[30]。

关于大气颗粒物与基因组甲基化关系的体外动物实验研究报道并不多。其中Soberanes等[31]以小鼠及鼠原代肺泡上皮细胞为研究对象，研究空气污染颗粒物是否可通过线粒体ROS-JNK-DNMT1 通道诱导 p16 基因启动子的高甲基化，结果发现，在小鼠和肺泡上皮细胞中，PM2.5暴露增加了ROS生成，DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase1，DNMT1)上调和p16启动子高甲基化。Yauk等[32]通过暴露于钢铁厂附近空气的小鼠与对照组小鼠相比较，发现暴露组小鼠精子DNA出现高甲基化，而且这种变化在即使去除环境暴露的情况下还会持续存在，但空气污染产生的DNA甲基化是否会出现隔代遗传还需要进一步的研究来证实。

在细胞生物学研究方面,Miousse等[33]以小鼠的RAW264.7巨噬细胞为对象，研究PM10暴露对于细胞表观基因组的改变，结果显示，暴露于10～200 μgmL-1浓度的PM10能够引起细胞表观基因组的改变，尤其是DNA甲基化的改变和重复区段DNA和DNA甲基化机制相关基因的表达。芦茜[34]以H9c2大鼠肌细胞作为研究对象，研究PM2.5对甲基化修饰状态的影响，结果显示，PM2.5干预心肌细胞后，β1受体基因启动子甲基化水平明显下降，且具有明显剂量反应关系；在1～100 μgmL-1范围内，随PM2.5浓度增高，β1受体基因启动子甲基化率逐渐减低[34]。

大气颗粒物暴露引起有害效应的整个过程中，全基因组低甲基化可能起关键作用，同时，其与特殊饮食、遗传多态性三者的交互作用也不容忽视[35-36]。但是，随着年龄的增加，LINE-1 甲基化水平会降低[37]，因此，颗粒物暴露有关的LINE-1甲基化水平降低与患相关疾病风险增加这个因果关联的结论仍有待进一步证实。

柴油车尾气颗粒物(DEPs)是另外一种非常重要的空气颗粒物污染的组成部分。Liu等[38]以小鼠为研究对象，研究DEPs是否可诱导体内γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)和白介素-4(IL-4)基因启动子甲基化改变以及这种改变是否影响免疫球蛋白E(IgE)的调节，结果发现，吸入DEPs和烟曲霉菌(真菌变应原)可诱导IFN-γ基因启动子CpG-45、CpG-53、CpG-205位点低甲基化和IL-4基因启动子CpG-408位点高甲基化，且这2个基因的启动子甲基化改变与IgE水平改变有关。同时Portha等[39]通过动物实验也证实暴露于DEPs能够增加IgE对环境过敏原的敏感性，引起干扰素-g(IFN-g)启动区几个位点的甲基化从而诱导其基因的沉默，同时伴随着白介素-4(IL-4)启动子区CpG位点的甲基化从而导致IL-4的高表达。Jardim等[40]以人原代支气管上皮细胞为研究对象，研究DEPs暴露对miRNA表达的影响，结果发现，暴露于DEPs后，人呼吸道上皮细胞中197个miRNA表达发生了明显改变(倍数≥1.5)。对其中4个显著性改变的miRNA(miR-513a-5p、miR-494、miR-923和miR-96)进行qRT-PCR验证显示，DEPs可引起前3个miRNAs表达明显增加以及miR-96 表达明显下降，对这 4个miRNA 进行靶基因预测，结果发现大部分靶基因富集在炎症反应通道和肿瘤相关疾病中[40]。

2.2 苯

苯是一种普遍存在，由交通和吸烟产生的空气污染物，也是确定的一种致癌性物质，对造血系统有毒性，长期接触可引起急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)[41]，高剂量的苯暴露能够增强患急性的骨髓性白血病的风险[42]。

Snyder等[43]研究了加油站服务人员和交通警察的外周血DNA的甲基化是否与其低剂量苯的暴露有关，他们发现吸入型苯的暴露与Alu和LINE-1的甲基化具有显著相关，而且也与P15基因的高甲基化和抗癌基因MAGE-1的低甲基化有关。这是首次有关低剂量致癌物暴露与DNA 甲基化关系的人类研究，并在健康的研究对象中发现了肿瘤细胞所具有的表观遗传学异常改变[39]。但是该研究并不能排除其他交通污染物暴露对结果的影响。此外，以确诊为苯中毒的11名(5男6女)工人为病例组，以同工厂相同工种非苯中毒工人为对照组进行病例对照的研究发现，病例组p16启动子区第4CpG位点，p15启动子区第 3CpG 位点的甲基化水平高于对照组，且前者具有统计学意义(P<0.05)[44]。该研究同时也不能完全排除混杂因素的影响。以及最近，一项以6名暴露于苯的工人( 男4女)为病例组，4名未有苯暴露史的工人(2男2女)为对照组的病例对照研究，检测了2组外周血DNA中800多个基因DNA甲基化图谱，发现很多CpG位点甲基化的改变与苯暴露有关，如：RUNX3基因(骨髓增生性疾病与其表达的改变相关)甲基化水平降低，MSH3(维持基因组稳定性的关键基因之一)甲基化水平升高。另外，研究还发现苯暴露对基因甲基化的影响可能有性别差异[45-46]。

Hu等[47]以人的正常肝细胞L02为研究对象，研究苯及其代谢物改变全基因组DNA甲基化水平，便以评估这些DNA甲基化位点的改变是否能够被不同活性的DNA甲基化转移酶(DNMT)诱导，结果发现对苯二酚和1,4-苯醌能够诱导全基因组DNA低甲基化，且统计学具有显著差异(P<0.05)；苯、苯酚和1,2,4-苯三酚全基因组DNA甲基化没有显著差异。进一步的体外试验还发现，苯的活性代谢产物对苯二酚能引起人类淋巴母细胞株 TK6 细胞全基因组低甲基化，IL12 基因高甲基化、RUNX1T1 及 MAGEA1 基因低甲基化，支持了前人的研究结果[45]。另外，苯暴露还与miR-154，miR-487a，miR-493-3p，miR-668 表达下降有关[48,49]。同时苯的暴露引起的潜在的表观遗传学效应还得需要进一步的深入研究。

2.3 多环芳烃(PAHs)

PAHs 是一种常见的致癌物，吸烟、生活环境被污染或食用污染食物的人群，比普通人群接触更多的PAHs，肺癌及其他疾病的发病率也相对升高[50]。在PAHs毒理学实验或人群流行病学研究中，苯并[a]芘(B[a]P)常常作为PAHs暴露的指示物。Pavanello 等[53]以49名非吸烟的焦炉工人(暴露于高浓度的PAHs)为病例组，以43名非吸烟接待员为对照组进行病例对照研究，发现病例组外周血全基因组高甲基化、p53、HIC1基因启动子低甲基化，提示这可能与PAHs暴露有关。此外，Hew 等[51]以来自美国加利福尼亚州中部城市夫勒斯诺市具有遗传性过敏症的孩子(这些孩子被确诊为患有哮喘和/或过敏性鼻炎)为研究对象，研究空气中PAHs的暴露与遗传性过敏症的孩子免疫系统损伤之间的关联性。研究结果显示高于平均浓度的PAHs暴露与调节性T细胞(regulatory cell,Treg)功能受损和叉头框蛋白3(FOXP3)高甲基化具有显著差异(P<0.05)，而且这些表观遗传学的修饰与不同FOXP3表达也存在显著差异(P<0.001)。

进一步的动物实验发现小鼠暴露于城市及工业污染源3周后，其精子细胞全基因组存在高甲基化现象，而且小鼠肺中的PAH-DNA加合物水平升高证实了小鼠PAHs暴露[32]。

在体外细胞生物学方面，Damiani 等[52]为确定癌前病变关键的调节因子而开发了体外细胞转化模型，发现永生化支气管上皮细胞暴露于致癌物苯并[a]芘二醇环氧化物后，DNMT1 蛋白水平表达增加，并且不同转化细胞系中5～10个基因启动子高甲基化与DNMT1蛋白水平相关。作者认为，苯并[a]芘二醇环氧化物是支气管上皮细胞永生化转化的原因，DNMT1介导了其引起的甲基化。Pavanello 等[53]研究发现，健康个体职业暴露于高浓度B[a]P 的环境，也有p53低甲基化的现象，且患肺癌的风险明显升高。此外，以小鼠胚胎的成纤维细胞长期暴露于B[a]P后，检测发现其全基因组高甲基化，且DNMT1过表达，支持了Damiani等的观点[54-55]。

鉴定 PAHs 暴露的早期生物学标志能保证采取有效预防措施减少 PAHs 暴露及其引发的有害效应。ACSL3 基因 5'-CGI 甲基化状态似乎与经胎盘的 PAHs 暴露有关，还与 PAHs 暴露有关的哮喘相关，可作为 PAHs 暴露的候选生物标志物，同样也可预测有 PAHs 暴露史的母亲所生后代患哮喘的风险。目前，B[a]P 暴露相关的DNA 甲基化及组蛋白乙酰化的图谱已经出现[52,56]，ChIP-on-chip 技术将有助于描述外界环境的变化如何影响细胞和生物体的表观遗传调控以及细胞对暴露的反应，进一步的人群及体外研究有助于筛选出 PAHs 暴露有关疾病的生物标志物并揭示其致病机制。

2.4 烟草烟雾

烟草烟雾是另外一种广泛研究的环境暴露物，尤其在基因与环境交互作用方面。暴露于烟草烟雾能够导致许多不良的健康效应，特别是呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺癌，以及心血管疾病和其他癌症等[6]。这些疾病与烟草烟雾之间的作用机制依然还没有完全理解，但似乎表观遗传学在调节吸烟对人体健康的影响方面可能发挥着重要作用。

2005年的一项研究发现孕妇吸烟与婴儿哮喘的发病率具有密切的关联，进一步的体外研究也发现哮喘的发病与表观遗传学修饰的相一致[57]。事实上，其他一些研究也证实了孕妇吸烟能够导致其子宫内的婴儿暴露于烟草烟雾，从而引起婴儿DNA甲基化的改变。同时也能引起一些特殊基因的甲基化，如生长发育基因、癌症和免疫功能基因、以及对有毒或致癌物质分解功能的基因等[58]，以及生长发育相关的miRNA表达下调[59]。

3 展望

DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNA调控等表观遗传学修饰，在功能上，是基因组适应环境变化的一种有效手段；在机制上，是通过各种不影响基因组序列的方法对基因表达进行调控；由于生物总是要对环境的各种变化进行适应，而同时要竭力维持遗传序列的稳定性，这就使得表观遗传修饰几乎每时每刻都在发生着变化，表观遗传修饰渗透了人类健康与疾病的全部领域。目前无论人群流行病学、体外动物实验还是细胞生物学研究都表明在空气污染物暴露相关效应的发生、发展中，表观遗传学调控起着非常重要的作用。而表观遗传学效应发生往往是在疾病产生的早期，并且具有可逆性，因此，对其进行研究还可为空气污染物暴露相关疾病早期诊断和预防筛选可能的标志物。但现有的报道数量较少，考察的基因角度不够全面深入，不同的表观遗传学调控机制间的相互关系仍不明确，因此不能够得到有效的结论，至于表观遗传生物标志的应用，则还有更长的路要走，但是随着表观遗传学相关领域研究的深入，相信将来定会更完整地剖析表观遗传学效应在空气污染物暴露相关疾病中的重要作用，为空气污染物相关疾病的发病机制研究提供新视野，为其早期诊断和预防提供新思路。

世界卫生组织(WHO)于2006年10月6日向全世界发布最新大气质量基准(air quality guidelines,AQC)，该大气质量基准以人体健康为前提科学地限定了主要空气污染物的含量，它适用于全球所有区域[60]。我国于2012年才将PM2.5纳入到常规空气质量评价标准[61]。目前空气污染物的健康危害评价方法涵盖急性毒性评价、慢性毒性评价及致突变、致畸性、致癌。新近研究发现，在传统关注的“三致”等健康危害之外，以去甲基化能力为代表的表观遗传毒性更应该得到足够的重视，因为这种表观遗传毒性在环境污染物作用中更为广泛，比“三致”毒性更容易出现。因此，开展环境介质的综合毒性效应评价是支撑未来环境污染管理、制定空气质量标准等不可避免的关键科学问题。事实上，国际上有专家已经开始认为以去甲基化能力为代表的表观遗传毒性成为了环境污染物对人体健康危害研究的前沿，是环境与人体交互作用的第一站。

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◆

Epigenetic Mechanism and It’s role in the Negative Health Effect of Air Pollution

Lv Zhanlu1，Wang Xianliang1,*，Qian Yan1，Guo Chen1，Liang Bao1,2，Wu Jiabing1,2，Wang Feifei1，Duan Xiaoli1，Zhang Jinliang1

1.State Key Laboratory of Environmental Criteria and Risk Assessment，Chinese Research Academy of Environmental Sciences,Beijing 100012,China 2.School of Public Health,Anhui Medical University,Hefei 230032,China

19 November 2014 accepted 11 December 2014

Air pollution is a global problem with far-reaching environmental impacts.Exposure to air pollution has been linked to a series of adverse health effects.Understanding the healthy impact of ambient air pollution is a complicated given because of the diversity of the pollutants involved as well as the complexity of diseases associated.However,a growing number of studies show that epigenetics mechanism plays an important role in the occurrence and development of air pollution related diseases.Air pollutants caused epigenetic changes often occur in the early stages of the diseases,including DNA methylation,histone modification and miRNA expression.Study of the epigenetic changes can help not only to understand the pathogenesis of a disease,but also to screen potential biomarkers for disease early diagnosis and prevention.This review aims to provide a brief overview on epigenetic modifications and summarize the underlining mechanisms of adverse health effects caused by ambient air pollution.

PAHs；benzene；particulate matter；cigarette smoke；air pollution；health effect；epigenetics

国家自然科学基金(20907047)；国家环保公益性行业科研专项(200909036，201309045)；中国环境科学研究院中央级公益性科研院所基本科研业务专项基金(2008KYYW05)

吕占禄(1985-)，助理研究员，硕士，研究方向为环境毒理学,Email: lvzhanlu1015@163.com；

*通讯作者(Corresponding author)，E-mail: xlwang@craes.org.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20141119003

2014-11-19 录用日期：2014-12-11

1673-5897(2015)4-017-08

X171.5

A

王先良(1978-)，副研究员，主要开展人群与环境暴露的交互作用，化学污染物健康危害的识别、检测和风险评估技术研究。

吕占禄，王先良，钱岩，等.表观遗传学机制与空气污染的健康效应[J].生态毒理学报，2015,10(4): 17-24

Lv Z L,Wang X L,Qian Y,et al.Epigenetic mechanism and it’s role in the negative health effect of air pollution[J].Asian Journal of Ecotoxicology,2015,10(4): 17-24 (in Chinese)