改善记忆肽研究进展

赵谋明， 赵甜甜， 苏国万

（1.华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640；2.广东省食品绿色加工与营养调控研发中心，广东广州 511400）

改善记忆肽研究进展

赵谋明， 赵甜甜， 苏国万

（1.华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640；2.广东省食品绿色加工与营养调控研发中心，广东广州 511400）

记忆力的下降甚至退化与人体健康状况、大脑生理老化、大脑创伤以及病理性变化等有着密切的关系。除此之外，经济社会飞速发展所带来的压力也会导致不同年龄阶层的人出现记忆紊乱，从而影响其正常生活。目前针对因生理性老化或疾病而导致记忆退化改善的理论研究已有许多，但缺乏可用于各年龄段人群并可日常食用的改善记忆药物或保健品的研究和开发。肽类物质，不仅对维持脑细胞的代谢，保持大脑的各种正常运动具有重要贡献，而且具有原料来源广泛，制备工艺简单，稳定性强等优点。介绍了与改善记忆力有关的肽类物质及其制备方法，并对记忆改善的靶点和功效评价手段进行了概述。已有研究表明，以蛋白为原料制备的改善记忆肽具有提高动物学习记忆能力，改善脑组织、神经细胞病理状态的功能。该方面研究可为改善记忆肽促进儿童智力的开发，延缓成年人记忆力的减退，以及为阿尔茨海默病（老年痴呆）患者研制临床营养保健食品提供理论基础。

改善记忆；肽；制备方法；记忆靶点；评价手段

高速发展的现代社会，带来了经济腾飞和生活便利，同时，也产生了许多新的问题。例如，压力、亚健康状态等。而由压力引起的焦虑、抑郁、失眠等状态均会对人们的大脑造成一定的损伤，最直接的结果便是头痛、记忆力下降等症状的产生。此外，人类机体的自然老化、大脑创伤以及大脑退行性疾病同样也会造成记忆退化。研究表明，记忆的下降或退化与大脑海马区病变、神经递质减少以及突触病变等有关。此外，发生在中枢神经系统（central nervous system，CNS）的氧化应激和炎症损伤会随着年龄的增加而增加，从而导致许多与年龄相关的神经退行性疾病的产生，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病、多发性硬化症等疾病［1］。截止到2013年，全世界大约有3 560万人患有阿尔茨海默病（俗称老年痴呆症），预计，在2050年前患者数将增加到1.15亿［2］。其中，阿尔茨海默病是一种多发生于老年，以短期记忆障碍为主要临床表现的进行性神经病变疾病［3］，是影响中老年人生活质量的隐形杀手。因此，探索和研究具有预防、改善或治疗与记忆相关疾病的功能物质成为热点。这些物质包括中草药提取物［4］、水果提取物［1］、卵磷脂、多不饱和脂肪酸［5］以及肽类物质［6］等。其中，中草药、水果等植物提取物成分复杂，可能存在试剂残留等危害；卵磷脂、多不饱和脂肪酸价格昂贵，提取工艺复杂。而肽类物质具有来源广泛、制备工艺简单、无副作用等优点，并且其与细胞分化、神经激素递质调节、免疫调节等有密切关系［7］，逐渐成为研究的热点。

1 与改善记忆相关的肽及其制备手段

蛋白质和肽类物质具有维持脑细胞代谢，保持大脑的各种运动正常进行的功能［7］。目前研究发现，与改善记忆有关的肽类物质分为内源肽（人体内天然存在的肽类物质）和外源肽（由体外采用不同手段获得的肽）。其中存在于哺乳动物中枢神经系统中的内源多肽约有200种，这些肽与学习记忆有着密切的关系，例如生长抑素（somatostatin，SS）、促皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor，CRF）、加压素（vasopressin，VP）、催乳素（prolactin，PRL）、脑啡肽（enkephalin）、内啡肽（endorphin）等已被证实对记忆具有调节作用［8-9］。

外源肽包括人工合成肽和动植物蛋白源的生物活性肽。人工合成的肽类，构纯度高，效关系清晰，通常被用作治疗神经退行性疾病和精神病的药物，如促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、垂体激素催产素（oxytocin，OT）、脑啡肽、内啡肽、VP等。生物活性肽是蛋白质中20种天然氨基酸以不同组成和排列方式构成的线性或环形肽类的总称［7］，一般包含3～20个氨基酸残基，其生物活性与氨基酸组成和序列有着密切的关系［10］。

外源肽可由蛋白酶解、定向合成（主要包括化学合成、酶法合成、DNA重组技术等）以及从微生物和动植物生物体内直接提取纯化等技术获得［7］。其中酶解法因生产条件温和，产品安全性高，而成为制备食品级生物活性肽的常用方法。对于外源性生物活性肽的研究，多见于对水产品、脑源性动物组织和蚕丝蛋白等方面的综合利用。例如裴新荣等［11］利用鲑鱼鱼皮制备的胶原蛋白肽，具有预防老龄小鼠学习记忆能力下降的功能，其作用机制可能与体内抗氧化和促进小鼠海马区脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表达有关。脑活素则是由猪脑水解后提取精制得到的含有85%器官特异性游离氨基酸和15%低分子多肽的复合物注射液，研究表明其具有改善记忆、保护神经细胞的作用，并且能够顺利通过血脑屏障直接影响神经细胞的核酸代谢和蛋白质的合成，从而改善脑内神经递质和相关酶的活性［12-13］。Kang等［6］通过人体（Rey-Kim test）和动物行为学实验证实了蚕丝蛋白酶解后得到的3个8肽混合物具有改善记忆的功效。

外源性肽的常用分离纯化方法有超滤、凝胶柱层析、反向高效液相、超高效液相等手段。He Rong等［14］采用反向高效液相色谱法对菜籽蛋白进行分离纯化制得血管紧张素转换酶（ACE）抑制肽。另有学者分别采用凝胶过滤和配有Hypersil BDS C18柱的反向高效液相色谱对蛋白肽进行多步分离，为后续具有生物活性肽段结构的鉴定提供高纯度的原料［15］。然而如何更快速筛选原料并准确分离纯化出具有改善记忆功能的生物活性肽肽段，是现在亟待解决的问题之一。目前，制备鉴定的结果，多不能够充分反映活性成分的完整性。因此，混合肽分离纯化技术创新亟待解决。

2 记忆相关靶点

目前，已经有许多具有改善记忆功效的生物活性肽被发现或制备出来，但其作用机制仍未被研究透彻，只有准确找出其作用靶点，才能更有目的地分离鉴定或制备出具有改善记忆的肽。

2.1 β-淀粉样肽

β-淀粉样肽（β-Amyloid peptides，Aβ）由39～43个氨基酸组成，是老年斑的主要组成成分，其前体蛋白为淀粉样前体蛋白（amyloid precusor protein，APP）。有研究表明APP和Aβ沉积的产物会导致神经细胞的损伤［16］，因此，Aβ沉积对神经细胞损伤可作为改善记忆的靶点之一。Li Weizu等［17］通过研究黄芪皂苷对地塞米松和Aβ25-35诱导的大鼠记忆损伤的保护作用，发现黄芪皂苷主要是通过下调APP和β-分泌酶的mRNA表达，减少Aβ的沉积，从而起到改善大鼠记忆的作用。赵荷剑等［18］研究发现喂食从牛脑提取的酸性肽的样品组大鼠与AD大鼠模型组相比，酸性肽在高、中剂量下均能显著降低Aβ的沉积并能显著提高AD大鼠的学习记忆能力。

在体外细胞模型的建立中，目前多采用Aβ诱导的PC12细胞（大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞）损伤凋亡模型研究改善记忆通路［19］。PC12细胞是最能表达神经元特性的常用克隆细胞系，具有生长容易、增殖快、培养方便、可传代培养等优点。谢朝阳等［20］研究发现，姜黄素可能会通过上调p21的表达，下调p21下游元件CDK4（兔抗大鼠多克隆抗体）、E2F1和bax（小鼠抗大鼠单克隆抗体）的表达，从而对Aβ诱导的PC12细胞周期异常与凋亡起到一定的保护作用。同时也有学者研究了富含花青素的嫩叶甘蓝叶子（euterpe oleracea mart.）提取物［1］的不同组分对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS，100 ng/mL）诱导的BV-2鼠小胶质细胞氧化应激的保护作用，从而得到了具有改善认知功能的活性组分。

2.2 乙酰胆碱酯酶活性的抑制

人类大脑内神经递质乙酰胆碱的缺失是导致记忆损伤的重要因素之一，乙酰胆碱会被胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）降解，造成神经信号传递的失败，从而导致记忆损伤。目前对阿尔茨海默病（老年痴呆）的治疗药物正是通过抑制ChE的活性来提高患者体内的乙酰胆碱水平［21］，从而达到治疗的效果。现阶段乙酰胆碱酯酶抑制剂有以下5种：利斯的明（rivastigmine），他克林（tacrine），多奈哌齐（donepezil），加兰他敏（galanthamine），以及N-methyl-di-aspartate（NMDA）受体拮抗剂美金刚（memantine）等。宋庆［22］在证实了发酵豆制品具有改善阿尔茨海默病（老年性痴呆症）的基础上，建立了发酵豆制品中的乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选方法。乙酰胆碱酯酶抑制剂分为天然植物提取物类（例如生物碱类、萜类、酚类、黄酮类、香豆素类）和微生物源类两大类［23］。目前已有报道证实藏红花［4］、三裂鼠尾草，狭叶香科以及蜜蜂花［24］、积雪草水提物［25］，二十二碳六烯酸（DHA）和磷脂酰丝氨酸［26］等对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。由此可见，天然产物对乙酰胆碱酯酶等脑递质相关的酶活性的抑制方面，已经有许多研究成果，但是对于肽在乙酰胆碱酯酶的活性抑制方面，尤其是体外活性抑制的评价报道鲜少见到。

2.3 Tau蛋白过度磷酸化的抑制

神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）会造成记忆退化以及神经性头疼。微管相关蛋白（Tau蛋白）的过度磷酸化而聚集形成的双螺旋细丝（paire helical filaments，PHFs）是NFTs的主要成分。因此，具有调节Tau蛋白过度磷酸化功能的物质也可能会成为改善神经原缠结状态、改善记忆的有效成分［27］。Greco等［28］研究了瘦素（leptin，一种控制能量代谢的脂质调控荷尔蒙）对体内外Aβ沉积和体外Tau蛋白过度磷酸化的抑制作用。结果表明，腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase）是瘦素对Aβ沉积和体外Tau蛋白磷酸化抑制作用的一个关键调控点。

2.4 氧化应激

人体内的氧化应激不仅会对蛋白质、脂质以及核酸造成损伤，也会对神经细胞造成伤害，对记忆障碍和退化产生一定的影响［29］。正常的细胞和线粒体衰老之后，ATP产物下降，O2-和H2O2增加，致使大脑中细胞的损伤和死亡［30］。目前已有多种外源性肽应用于改善由氧化应激产生的相关病理变化中。何婷［31］从蓝园鯵蛋白控制酶解产物中分离纯化出富含组氨酸、赖氨酸和亮氨酸的高抗氧化性的肽段，并发现其对由于自由基攻击引发的机体工作能力下降具有改善作用。任娇艳［32］采用体外抗氧化指标筛选活性成分，结合大鼠力竭游泳实验，证明制备的生物活性肽可以有效改善大鼠疲劳状态，并分离纯化得到活性肽段序列为Pro-Ser-Lys-Tyr-Glu-Pro-Phe-Val。Papandreou等［4］研究了藏红花在老化鼠模型中的记忆巩固作用与其抗氧化活性之间的关系，采用动物模型和细胞模型评价藏红花以及藏红花酸的活性，研究表明藏红花和藏花酸作为抗氧化剂在对神经细胞的保护作用中都起到了重要的作用，并且能够抑制活性氧的产生，降低半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的活性。在体外细胞模型中，多采用H2O2诱导PC12产生氧化应激，胃蛋白酶和胰蛋白酶酶乳清蛋白得到的水解产物对该模型的保护作用［33］，研究指出该酶解产物是通过线粒体调控途径对抗氧化应激保护PC12细胞。然而，也有学者研究表明，在AD早期出现的氧化应激会减缓病情的发展［34］。

2.5 谷氨酸含量的调控

谷氨酸是中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，当谷氨酸转运体失去表达、停止转运或反向释放谷氨酸时，会引起突触间隙或胞外谷氨酸大量蓄积，导致神经毒性的产生［35］。因此，对谷氨酸含量的调控以及对其损伤的神经细胞的修复也是改善记忆的靶点之一。有研究表明，川芎嗪［36］主要是通过稳定细胞膜，阻断谷氨酸的进一步损伤，拮抗谷氨酸兴奋性神经毒性作用，改善因谷氨酸引起的细胞死亡，提高细胞的存活率，从而保护海马神经元，达到改善记忆的目的。

2.6 血脑屏障通透性

解剖学上，血脑屏障（blood brain barrier，BBB）是一层连续覆盖在99%脑毛细血管腔表面的内皮细胞膜，由两层胞膜组成，厚度约0.3 μm。脑毛细管内皮细胞是血脑屏障的关键部位，它是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过。过去一直认为大分子药物（主要是蛋白质及肽类）不能透过BBB，直至20世纪70年代中期由Banks和Kastin［37］首次证明外周应用促肾上腺皮质激素（ACTH）等肽类物质可完整透过BBB以后，BBB静态的屏障观点才逐渐被中枢神经系统（central nervus system，CNS）的内外物质与信息交换界面这一新观点所取代。随着研究的不断深入，研究证明大分子肽类药物不仅可以透过BBB，而且很可能是靠透过作用而不是靠神经运输作用到达CNS中作用部位的［38］。许多肽类物质可以不同程度地借助饱和转运机制透过BBB，其中包括精氨酸加压素（AVP）、黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）等。这些肽类物质能透过血脑屏障到达目标部位并发挥作用。由此可见，顺利通过血脑屏障，直接作用于神经细胞，是外源性肽产生相应的保护修复作用的重要条件。因此可以通过研究外源性肽的血脑屏障通透性，以及对血脑屏障本身的修复作用来评价物质的记忆改善功能［39］。

除上述靶点之外，检测与记忆相关的递质指标也是评价改善记忆肽，研究肽的改善记忆通路的手段之一。这些中枢神经递质包括：1）胆碱类，主要为乙酰胆碱；2）单胺类，包括儿茶酚胺（多巴胺，去甲肾上腺素，肾上腺素）和吲哚胺（5-羟色胺）；3）氨基酸类，研究包括谷氨酸、天门冬氨酸、甘氨酸和Y-氨基丁酸等；4）前列腺素、组氨和神经肽等［40］。其中多巴胺（DA）与运动、认知、学习和记忆等多种生理功能密切相关；5-羟色胺（5-HT），其受体存在于脑内皮细胞，Brust等［41］通过体外实验证实5-HT含量的上升可促进血脑屏障的短暂开放，且5-HT系统在记忆的巩固、短时程记忆（short-term memory，STM）及长时程记忆（long-term memory，LTM）中都具有重要作用［42］。Y-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统中一种主要的抑制性神经递质。

3 改善记忆评价手段

目前，改善记忆肽的功能性评价多采用动物行为学、动物生理指标检测以及大脑组织学形态变化等指标。动物行为学包括被动逃避实验（跳台实验、避暗实验、两室实验、向上回避实验等），主动逃避实验（跑道回避、穿梭箱回避实验和爬杆法等），辨识学习实验（T型迷宫实验、Barnes迷宫实验、放射状迷宫实验、通道式水迷宫、Morris水迷宫实验等）［43］，其中Morris水迷宫是一种常被用于啮齿类动物神经认知疾病模型的验证和神经认知治疗可行性评估的方法，其优点是能提供大量的实验参数，较系统全面地考察实验动物的空间认知过程，客观反映动物的认知水平，且能较好地减少感觉和运动功能障碍对测定的干扰［44］。

4 展 望

肽类物质多用于保健品等可日常补充的产品当中，具有食用安全，来源方便，工艺简单，功能活性强等特点。通过生物媒介的方法可以从食源性蛋白原料中获得该类物质。其中，由酶解手段获得的生物活性肽，由于产量大，制备方便等优点逐渐引起人们的重视。具有改善记忆功能的肽，从原料选择，分离纯化手段到功效验证等方面都有了一定的发展，在此基础上，更有利于对改善记忆肽的研发和机理探索。今后仍要在各种类型原料的探索、机理研究、分离纯化相关仪器研发，体外快速改善记忆功效检测上加大科研力度。可以通过在机理探索的基础之上，研究各个靶点之间的相互关系，以期找到体内动物实验和体外靶点指标检测之间的联系，使记忆改善功效的验证方法更加准确、高效。具有改善记忆功能的生物活性肽不仅可以促进儿童智力开发，延缓成年人记忆力减退，也有望成为阿尔茨海默病（老年痴呆）患者的临床营养食品。因此，改善记忆肽作为新兴记忆改善物质，具有良好的前景。

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Research Progress of Memory Improving Peptides

ZHAO Mouming， ZHAO Tiantian， SU Guowan
（1.School of Light Industry and Food Science，South China University of Technology，Guangzhou 510640，China；2.Guangdong Food Green Processing and Nutrition Regulation Technologies Research Center，Guangzhou 511400，China）

Memory decline and degeneration can be associated with human health conditions，brain physiological aging，brain trauma，and pathologic changes.Due to the pressure caused by skyrocketing economic burden on society，from teenagers to the elderly all live with memory disorders.Different therapeutic approaches are available to treat or improve memory impairment during physiological aging and diseases.However，there are a few researches on materials about memory improving on all ages as daily supplements.Peptides，not only could maintain the metabolism of brain cells and keep the brain movement normal as supplements directly，but also show the superiorities of wild raw material sources，simple preparation technology，and strong stability.Therefore，it attracts people's attention as daily supplements. The memory improving peptides，its preparation methods，the targets of memory alleviation and the effects evaluation methods were summarized in this paper.It provides theoretical basis for peptides which are going to promote teenagers'intelligence，improve memory loss for adults and be clinical nutrition for Alzheimer's patients.

memory improving；peptides；preparation methods；target spots；evaluation methods

檀彩莲）

TS218

A

10.3969/j.issn.2095-6002.2015.02.001

2095-6002（2015）02-0001-06

赵谋明，赵甜甜，苏国万.改善记忆肽研究进展［J］.食品科学技术学报，2015，33（2）：1-6.

ZHAO Mouming，ZHAO Tiantian，SU Guowan.Research progress of memory improving peptides［J］.Journal of Food Science and Technology，2015，33（2）：1-6.

2015-01-26

广东省战略性新兴产业核心技术攻关项目（2012A080800014；2012A020800002）。

赵谋明，男，教授，博士，主要从事食品生物技术方面的研究。

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