中西医结合治疗肝纤维化研究进展

隆 鹏，曹文富，唐书娟

（1.重庆医科大学第一临床学院2012级硕士研究生，重庆400016；2.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆400042；3.重庆市中医院耳鼻喉科，重庆400021）

肝纤维化主要是指各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉积的一种病理过程，多因酒精性肝炎﹑病毒性肝炎﹑血吸虫性肝病﹑脂肪肝等多种慢性肝病未经治愈发展所致，具有病情重﹑病程长﹑易发展为肝硬化等诸多特点。病理进程主要为慢性肝病→肝纤维化→肝硬化→肝癌。笔者现结合国内外研究资料，从西医﹑中医﹑中西医结合三方面综述肝纤维化的实验与临床研究进展如下。

1 肝纤维化发病机制

肝纤维化﹑肝硬化属于一种持续性的疾病综合征，特征是肝胶原与其他基质蛋白增高，使肝功能下降，肝脏结构紊乱。肝纤维化是肝脏对慢性反复损伤的一种持续性损伤修复反应，这种反应是损伤（包括炎症）与修复的全部过程中必需的一部分，是动态存在的，可以以瘢痕或无瘢痕的状态来完成。大量研究资料认为，肝组织内的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积，是肝纤维化的特征性改变，而肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）又属于ECM的主要来源。各种因素通过不同途径与方式，作用于肝组织中的HSC以及纤维形成细胞，导致其生物学及功能改变，最终引起肝纤维化。其中，HSC的激活是肝纤维化发生的中心环节，主要体现在如下几方面：

肝纤维化的形成是ECM合成与降解失衡的病理过程。在正常人的肝脏中，ECM的合成与降解处于动态平衡，HSC作为合成ECM的主要来源，当肝脏受损之后，HSC便会激活或转分化为肌纤维母细胞，表达平滑肌肌动蛋白（a-SMA）及细胞珠蛋白，分泌出大量ECM，且能正反馈调节肌纤维母细胞的增殖。HSC在合成ECM的同时也会分泌降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs），并分泌与MMPs结合使其失活的金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）［1］。

HSC活化属于肝纤维化的中心环节。HSC活化分为启动与持续两个阶段，其中，启动阶段主要是通过旁分泌机制。在肝损伤后，会导致肝细胞凋亡，凋亡小体激活库否细胞与血小板分泌转化生长因子β（TGF-β）﹑趋化因子﹑血小板衍生生长因子（PDGF）等细胞因子。与此同时，受损的肝细胞与内皮细胞会释放炎性因子与氧自由基，共同介导HSC转化为肌纤维母细胞。HSC活化的持续除旁分泌以外，还与活化HSC的自分泌TGF-β等因子有关。在HSC的持续活化阶段，HSC的生物学特性发生显著改变，包括收缩功能﹑纤维形成﹑增殖﹑化学趋化性﹑视黄醇丢失﹑基质降解﹑炎症因子及细胞因子的释放等，由于HSC细胞生物学特性的显著改变，最终导致ECM过度沉积和肝组织纤维化。

免疫系统参与了肝纤维化过程。库否细胞可通过细胞因子（主要是TGF-β1）作用，反应性氧介质和脂质过氧化物刺激基质合成﹑细胞增生﹑HSC释放维生素A。库否细胞可产生抗炎因子以及前炎性细胞因子（主要为IL-10），可通过增加胶原酶的产生和降低胶原合成来下调纤维化。但同时库否细胞也会分泌MMP-9而影响HSC，MMP-9可活化TGF-β1从而刺激HSC胶原合成。在肝脏发生损伤后，白细胞归巢入肝脏，与库否细胞联合，进而产生可调节HSC的化合物，起到直接刺激HSC胶原合成的作用。此外，研究还表明活化的HSC上有CD40的表达，这与表达CD40的免疫效应细胞相关。以上因素的相互作用，导致细胞因子释放增加，进而也增加了对肝损伤的炎性反应［2］。

2 西医治疗

2.1 治疗措施

肝纤维化的西医治疗：①治疗原发病，去除病因。酒精性肝病患者，在加强戒酒的同时积极治疗酒精肝，可使肝纤维化得到显著改善；针对伴HCV或HBV感染的肝纤维化患者，积极进行抗病毒治疗，也可观察到肝纤维化得到明显抑制。此外，还有去除Wilson，s患者体内铜沉积﹑去除血色病患者体内铁沉积等，及时停用可致肝损伤的药物，也可使肝纤维化得到显著改善。②抑制HSC活化。肝纤维化发生与肝星状细胞（HSC）活化有明显关系。因此，抑制HSC活化也是治疗肝纤维化的有效措施。研究显示，水飞蓟宾﹑维生素E﹑硫腺苷甲硫氨酸等具有保护肝脏﹑抗氧化特性，对缓解胆管阻塞﹑酒精﹑CC14所致肝硬化有显著作用，通过治疗肝硬化便可达到抑制肝星状细胞活性。③中和细胞反应。HSC活化的特征包括脂质丢失﹑获得收缩性﹑大量增殖及产生胶原等，而这些特征均是由细胞因子所引起的，采用西医药物中和细胞反应，便也是治疗肝纤维化的方法之一。单克隆抗体和蛋白酶抑制剂等TGF-β1拮抗剂，均可治疗肝纤维化，以达到阻止肝纤维化进展的作用。④减弱炎症与免疫反应。IFN-α的抗炎作用具有一定的抗纤维化效果，因此可应用环氧化酶抑制剂﹑TNF-α拮抗剂来减弱炎症与免疫反应，进而获得抗纤维化效果。⑤诱导HSC凋亡。通过诱导HSC凋亡来促进肝纤维化的恢复，也属于西医临床治疗肝纤维化的有效策略。胶黏毒素可以刺激活化的HSC凋亡，进而达到减轻肝纤维化的作用［3］。

2.2 治疗前景

研究表明，减少细胞外基质沉积，加强对沉积基质的降解，对促进肝功能恢复有显著效果。研究可增加基质降解的西药，便成为治疗肝纤维化的新方向。未来还可采用降低门脉高压药物﹑抗炎药物﹑抗纤维化及纤维溶解药物治疗肝纤维化。有效的靶向治疗﹑非侵入性治疗手段和监测治疗效果的研究，也将成为今后治疗肝纤维化的主要研究方向［4］。

3 中医治疗

3.1 辨证与分型

中医认为，肝纤维化是湿热疫毒之邪侵袭，羁留不去，加之情志不舒所致。病机为肝﹑脾﹑肾等功能失调，气血津液相互博结，肝脉瘀阻。

中医将肝纤维化主要分为瘀热互结型，气滞血瘀型，肝郁脾虚型，脾肾两虚型。有将乙肝纤维化分为气滞血瘀型﹑热郁血瘀型﹑肝郁脾虚型，还有将肝纤维化综合分为瘀热互结型与非瘀热互结型。不过，瘀血阻络已成为普遍认同的肝纤维化的病理基础。

3.2 中药治疗

单味中药治疗。①柴胡。柴胡可通过自身抗炎及免疫调节作用，实现对肝纤维化机制的干预。柴胡可通过抗炎作用减少肝星状细胞﹑肝窦内皮细胞及枯否氏细胞释放的炎性介质，以阻止这些细胞在肝纤维化过程的启动及加剧作用。柴胡还可抑制星状细胞激活，进而发挥抗纤维化作用。②丹参。对CC14及乙醇诱导大鼠肝纤维模型采用丹参治疗，可使血清肝纤四项指标水平明显下降，且肝组织PDGF﹑TGF-β1等因子水平也明显下降。③汉防己。汉防己甲素治疗四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠，显示透明质酸（HA）含量﹑血清AST活性均有显著降低，肝纤维组织增生有明显减轻。认为汉防己甲素治疗肝纤维化可降低肝组织胶原沉积，降低血清肝纤维化指标﹑减轻肝脏炎症［5］。

中药复方治疗。①康氏抗肝颗粒（丹参﹑龟甲﹑鳖甲﹑黄芪﹑郁金﹑西洋参等）治疗四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠，结果显示康氏抗肝颗粒可提高血清白蛋白含量，降低血清谷丙转氨酶﹑谷草转氨酶﹑透明质酸及肝组织羟脯氨酸含量，从而减少肝纤维面积，有显著的抗肝纤维化作用。②在常规治疗的基础上采用活血化瘀﹑软坚散结法治疗慢性乙型肝炎肝纤维，给予化肝纤冲剂（丹参﹑黄芪﹑三七﹑白芍﹑海藻﹑莪术﹑昆布等），治疗3个月后，临床症状﹑体征改善明显，肝功能﹑肝纤维化指标明显改善。③用疏肝解郁化瘀颗粒（炙黄芪﹑莪术﹑三棱﹑川芎﹑当归﹑黄芩﹑枸杞子﹑柴胡﹑鸡血藤﹑垂盆草等）治疗慢性乙型肝炎﹑肝炎后肝硬化，结果患者肝纤维化指标有明显下降。李艳［6］等用益气﹑化瘀﹑化痰﹑养阴中药治疗肝纤维化模型大鼠，结果单剂及合剂均能可降低大鼠肝组织TGF-1基因和蛋白表达，降低大鼠肝纤维化程度，单剂中又以养阴组疗效最好。④研究表明，益气化瘀化痰养阴中药（黄芪﹑白术﹑川芎﹑姜黄﹑半夏﹑海藻﹑白芍﹑鳖甲）能增加大鼠肝组织内PPARγ表达，从而减轻肝纤维化程度［7］。⑤复方木鸡颗粒（核桃楸皮﹑木鸡﹑山豆根﹑菟丝子等）治疗慢性乙型肝炎，可明显改善肝功能，阻止肝纤维化的进程［8］。

3.3 治疗前景

从中医治疗肝纤维化的现状分析，治疗前景主要体现在几个方面：①中医治疗肝纤维化主要是以辨证论治为原则，但对肝纤维化的辨证分型各抒己见，缺乏规范性﹑统一性，一定程度上影响了中医治疗肝纤维化效果。因此，亟需联合现代先进的医学技术，拟定科学﹑客观﹑大众认同的分型标准并进行联合攻关研究，为中医治疗肝纤维化提供科学依据。②我国肝纤维化主要是由慢性病毒性肝炎所引起的，应有针对性地加强对病毒性肝炎后肝纤维化的联合攻关研究。同时，由于非感染因素所致的慢性肝病发病率不断增高，也应成为中医防治肝纤维化研究的重要领域之一。③当前对于肝纤维化的研究多以动物实验为主，且长期存在着重复﹑低水平的问题，因此，应积极开展临床研究。

4 中西医结合治疗

中西医结合治疗肝纤维化的临床疗效明显优于单用西药或中药治疗。如用能量合剂﹑强力宁与抗肝纤散（白术﹑柴胡﹑丹参等）治疗肝纤维化临床疗效显著。α型基因工程干扰素和汉丹冲剂（汉防己﹑丹参﹑败酱草等）联合治疗慢性肝炎﹑早期肝硬化有明显作用。在调节免疫微环境﹑抑制纤维蛋白对症治疗的同时结合鳖甲煎丸（鳖甲﹑大黄﹑桃仁﹑丹皮﹑半夏﹑蜂房﹑乌药﹑葶苈子等）治疗肝纤维化获得满意效果［9，10］。

5 小 结

近年来，随着医学科学技术的快速发展下，虽然肝纤维化的临床诊断与治疗也取得了一定的进展，但西医治疗肝纤维化的药物比较匮乏，有许多问题尚待解决，中医治疗肝纤维化的优点主要体现在多靶点﹑多部位﹑毒副作用小等。因此，中西医结合治疗肝纤维化，不仅需要西药对肝纤维化进程进行有效阻断，还要充分发挥中药抗肝纤维化的整体优势，才能使中西医结合治疗肝纤维化取得显著的效果［11］。

［1］ Vyacheslav U.Buko，Oxana Y.Lukivskaya，Elena E.Naruta，Elena B.Belоnovskaya，Horst-Dietmar Tauschel.Protective Effects of Norursodeoxycholic Acid Versus Ursodeoxycholic Acid on Thioacetamide-Induced Rat Liver Fibrosis［J］.Journal of Clinical and Experimental Hepatology，2014，2（2）：1-3.

［2］ 夏海珊，陈少茹，钟月春，等.肝纤维化的发病机制和药物治疗现况［J］.中国医药导报，2014，11（18）：162-168.

［3］ Ke Ding，Man-Rong Liu，Jianmin Li，et al.Establishment of a liver fibrosis model in cynomolgus monkeys［J］.Experimental and Toxicologic Pathology，2014，66（66）：5-6.

［4］ Ting Bai，You-li Yao，Xue-Jun Jin，et al..Acanthoic acid，a diterpene in Acanthopanax koreanum，ameliorates the development of liver fibrosis via LXRs signals［J］.Chemico-Biological Interactions，2014，25（3）：218.

［5］ 王健华，谢仁岐.中西医结合治疗乙肝肝纤维化的疗效观察［J］.医学信息，2013，26（7）：218.

［6］ 李艳，曹文富.益气化瘀化痰养阴方剂对肝纤维化大鼠TGF-1表达的影响［J］.中成药，2012，34（8）：1437-1442.

［7］ 陈文龙，曹文富，何英，等.不同剂量益气化瘀化痰养阴中药对肝纤维化鼠肝组织结构及PPARγ的影响［J］.中国老年学杂志，2014，36（12）：3369-3372.

［8］ 张晓明.中西医结合治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化临床分析［J］.中国保健营养（下旬刊），2013，23（12）：7696.

［9］ Mustafa Cengiz，Guldal Y1lmaz，Seren Ozenirler.The association between indirect bilirubin levels and liver fibrosis due to chronic hepatitis C virus infection［J］.Pathology-Research and Practice，2014，210（8）：488-493.

［10］ 彭斯霞.中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化［J］.医药前沿，2014，36（15）：226-227.

［11］ 赵明志.中西医结合治疗乙型肝炎肝纤维化临床观察［J］.中国医药导报，2012，9（11）：130-131.