天然药物抗衰老的线粒体机制研究进展

康晶，孙鲁宁

(中国医科大学，沈阳110000)



天然药物抗衰老的线粒体机制研究进展

康晶，孙鲁宁

(中国医科大学，沈阳110000)

摘要：大量研究表明，衰老的发展过程与自由基增多、线粒体功能异常密切相关。天然抗衰老药物能够影响线粒体功能、减少自由基损伤，从而延缓衰老并预防衰老相关疾病的发生。影响线粒体功能的信号转导通路主要包括TOR信号转导通路、Insulin/IGF-1信号转导通路和Sirtuin信号转导通路，天然药物主要通过上述3条信号转导通路来改善线粒体功能。

关键词：天然药物；抗衰老；自由基；线粒体

衰老是指生物发育成熟后随着年龄的增加，机体功能减退，内环境稳定能力与应激能力下降，机体结构、功能逐步发生退行性改变，并趋于死亡的不可逆现象。据WHO发布的《2014年世界卫生统计报告》显示，最近20年来，全球人均预期寿命提高了6年。尽管如此，衰老本身仍然是威胁生命的最大危险因素，且衰老相关疾病患者将在未来的20 年里增加近1倍[1]。目前，临床上逐渐提出了有关衰老原因的各种学说，自由基和线粒体DNA损伤学说是其中两个极具代表性的学说，二者相互联系、互相渗透，进而发展出衰老的线粒体自由基学说(MFRTA)。本研究以MFRTA为基础，对天然药物抗衰老的机制作一综述，以期为延缓衰老及预防衰老相关疾病的发生提供依据。

1衰老的发生机制

大量研究表明，衰老的发展过程与自由基增多、线粒体功能异常密切相关[2]。早期“衰老的自由基学说”认为，在代谢过程中或一些外源性因素的作用下，机体将不可避免地产生自由基和活性氧(ROS)，它们会损伤生物分子，这种损伤的积累会导致衰老以及衰老相关疾病的发生[3]。ROS主要在线粒体内产生，是在生物通过线粒体电子传递链进行有氧代谢的过程中，由于电子传递效率低下而产生的以超氧化物形式存在的副产品。超氧化物自由基可以进一步形成其他形式的ROS，如氢过氧化物和羟自由基[4]。随着年龄的增长，机体氧化与抗氧化系统失衡，导致ROS在体内蓄积。这些超氧化物和其他ROS可以损伤线粒体，进一步降低线粒体电子传递链效率，导致ROS产生增多和线粒体氧化损伤进一步加重的恶性循环[4]。

2天然药物的抗衰老作用

正常人体内可以产生两类内源性抗氧化物质，使ROS的产生和清除得以平衡，一类是非酶类物质，如尿酸、谷胱甘肽、胆红素等；另一类是酶类物质，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶(CAT)。尽管体内存在上述抗氧化系统，但仍有大约1%的ROS逃离抗氧化防御系统，造成机体的氧化损伤；同时影响线粒体的正常功能，干扰细胞的代谢过程，从而加快衰老进程。目前已经证实，很多天然药物具有清除自由基、降低机体氧化损伤的作用，从而延长不同物种的寿命。已有实验证明，维生素C和维生素E可以延长果蝇、秀丽隐杆线虫和一些啮齿类动物的寿命[5，6]。茶叶中的重要成分儿茶素除具有防治心血管疾病、预防癌症等多种功能外，也可以延长秀丽隐杆线虫的寿命[7]。其他一些天然化学成分被证实可以通过改善线粒体功能，延长物种的寿命。白藜芦醇是一种天然的多酚类物质，除具有抗癌、抗炎症、保护心血管等作用外，还可以延长衰老大鼠的寿命[8]。雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，除具有免疫抑制效应外，也具有延长酵母、小鼠、果蝇、线虫寿命的作用[9]。

3天然药物抗衰老的线粒体机制

3.1清除自由基天然药物对自由基的清除作用主要通过其抗氧化活性来实现，不同类型的抗氧化剂作用机制不同，主要有：①直接中和自由基；②降低过氧化物浓度，修复氧化膜；③降低铁离子浓度，减少活性氧产生；④通过脂质代谢、短链游离脂肪酸和胆固醇酯中和ROS[10]；⑤上调抗氧化物酶基因的表达，降低自由基对体内生物大分子和细胞器的损伤。

维生素C又名抗坏血酸，是一种主要的水溶性抗氧化剂，能够快速减少膜成分中的α-酚氧自由基、LDL和再生α-生育酚，从而抑制自由基损伤的蔓延及脂质过氧化。维生素E是一种存在于细胞膜和循环脂蛋白中的脂溶性抗氧化剂，能够抑制LDL的氧化修饰，防止动脉粥样硬化的发生。此外，辅酶Q、还原形式的硫辛酸和褪黑素等也是高效的抗氧化剂[11]。吲哚丙酰胺是和褪黑素结构相似的另一种内源性抗氧化剂，能与呼吸链复合体Ⅰ氧化磷酸化的限速成分相结合，从而稳定能量代谢，减少ROS的产生[12]。

此外，一些植物中的天然化学成分也具有抗氧化效果。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是一种绿茶儿茶素，具有抗氧化、抗炎、抗癌和免疫调节等多种治疗效果[13]。EGCG能够螯合二价过渡金属离子，如Cu2+、Zn2+和Fe2+等，因此能抑制Fe2+介导的Fenton反应[14]，从而防止多聚不饱和脂肪酸的脂质过氧化[15]。苹果多酚、大豆异黄酮则通过上调SOD、CAT等过氧化物酶基因的表达，增强机体的抗氧化防御能力，延长果蝇寿命[16]。

3.2改善线粒体功能天然药物能够改善线粒体功能的作用是通过以下通路来实现的。

3.2.1mTOR信号转导通路雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种能够磷酸化蛋白底物Ser/Thr残基的蛋白激酶，mTOR信号通路与生物寿命有直接的关系[17]。越来越多的研究证实，抑制mTOR信号转导通路能够延缓衰老并改善衰老相关疾病。mTOR作为饮食限制以及雷帕霉素的下游靶点，可通过降低mTOR活性来减少编码过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子α(PGC-1α)、雌激素相关受体α、核呼吸因子和 Gabpa/b的mRNA表达, 降低线粒体基因表达和氧消耗, 并影响营养物质氧化速率以维持哺乳动物细胞的能量水平[18]。

Zid等[19]研究显示，雷帕霉素可以通过抑制mTOR信号转导，改变nDNA翻译，诱导线粒体蛋白和核蛋白失衡，从而延长包括小鼠在内的不同物种的寿命。这可能和增加ATP水平，增加柠檬酸合成酶活性，改变nDNA/mtDNA编码的氧化磷酸化蛋白亚基比率有关[20，21]。通过对酵母的研究发现，抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)有利于促进线粒体的呼吸功能，从而延长酵母的自然寿命[22]。雷帕霉素也可能通过抑制mTORC1而增加线粒体自噬[23]，有助于细胞清除体内损伤的线粒体，从而改善线粒体功能并维持自身稳态。

3.2.2Insulin/IGF-1信号转导通路随着年龄的增加，人体内胰岛素作用靶器官对胰岛素的敏感性会逐渐下降，而胰岛素抵抗是高血压、动脉粥样硬化、肥胖等衰老相关疾病的重要危险因素。已有大量实验表明，降低Insulin/IGF-I信号转导通路可以显著延长包括酵母、蠕虫、果蝇、啮齿类动物和人类在内的不同物种的寿命[24]。

Insulin和IGF-1可通过一系列的信号分子，如胰岛素受体亚蛋白、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1、磷脂酰肌醇3-激酶等，抑制叉头转录因子FOXOs转位至细胞核，从而发挥调控哺乳动物寿命的作用[25]。降低胰岛素和生长因子含量可以使FOXO蛋白转位至细胞核，进而上调一系列靶基因的表达。研究证明，肌肉组织中FOXO转录因子能够通过过表达FOXO1或FOXO3而激活Mul1，促进线粒体自噬[26]。Mul1是一种线粒体E3泛素连接酶，能够在线粒体自噬过程中帮助线粒体定位于自噬体，并靶向线粒体融合蛋白降解线粒体[27]。在神经元中，FOXO1基因转位至细胞核能够激活Bnip3、Beclin1和Atg5等基因的表达，促进自噬以及线粒体自噬。FOXO通过诱导线粒体自噬，清除衰老以及衰老相关疾病过程中受损的线粒体，从而减少因线粒体功能失调所产生的ROS，以保护细胞免受损伤[28]。

3.2.3Sirtuin信号转导通路沉默子信息调控因子2(Sir2)是保守的尼克酰胺核苷酸脱乙酰基酶沉默子信息调控因子Sirtuin家族中的一员，在采取饮食限制延长寿命的过程中具有重要作用。研究表明，白藜芦醇能够激活Sir2同系物1即SIRT1，起到和饮食限制同样的代谢调节效应[29]。

Sirtuin通过翻译后修饰能够影响许多不同的下游靶点，如PGC-1α、PPARγ、NF-κB、ROS等，其中调节线粒体功能的很多效应来源于SIRT1激活的PGC-1α通路。PGC-1α是转录共激活剂，通过与转录因子相互作用增加转录速率，调控广泛的生物效应。已知mtDNA编码的13种蛋白质亚单位是线粒体电子传递链的重要组分,同时有大约1 500种核基因编码的蛋白质对线粒体的生物合成起重要作用。很多受PGC-1α调节的核基因所编码的蛋白质和酶都参与线粒体生物合成过程中mtDNA的复制、翻译和转录[30]，进而调节线粒体功能。另有研究显示，白藜芦醇能够上调人冠状动脉内皮细胞抗氧化酶MnSOD的表达和细胞内还原型谷胱甘肽水平，从而激活抗氧化机制、降低线粒体内ROS的产生[31]，与PGC-1α诱导线粒体解耦联作用一致。

近几十年来，人们对于天然药物抗衰老的机制已有了深层次的认识，本文仅阐述了其中的线粒体机制。线粒体作为细胞能量产生的动力工厂，同时也是自由基产生的主要场所，自由基与线粒体损伤的积累与衰老进程密切相关。天然抗衰老药物能够通过影响线粒体功能、减少自由基损伤，而延缓衰老并预防衰老相关疾病的发生，但其具体机制仍需要更深入的研究。

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收稿日期：(2015-04-29)

中图分类号：R285

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)48-0102-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.48.039

通信作者：孙鲁宁，E-mail: lnsun@mail.cmu.edu.cn

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30900567)。