骨形态发生蛋白与恶性肿瘤关系的研究进展

张丽杰，龙欣欣，任秀宝，李慧，魏枫，于津浦

(天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室，天津300060)

骨形态发生蛋白(BMPs)属于转化生长因子β(TGF-β)超家族，是一种具有多种功能的细胞外信号分子，通过调节靶基因的转录，在细胞增殖、分化、凋亡等多种细胞活动中发挥调控作用。近年研究发现，BMPs与乳腺癌、前列腺癌、肾癌等多种恶性肿瘤的生长、侵袭、转移等有密切关系。本文结合文献就BMPs与恶性肿瘤关系的研究进展作一综述。

1 BMPs的结构及功能

BMPs是一种分泌型糖蛋白，由50～100个含有N-端信号域、前端功能域和C-端成熟肽的氨基酸前体合成，经过糖基化修饰及蛋白水解酶作用产生成熟的BMPs，继而以二聚体形式发挥信号传递功能。目前，已发现的BMPs家族成员有20余种，除BMP-1外，都属于TGF-β超家族。根据氨基酸序列和功能的不同分为四种亚型，即BMP-2/4亚型、BMP-5/6/7/8亚型、BMP-9/10亚型和生长分化因子(GDF)-5/6/7亚型。前三种亚型的大部分蛋白在体内诱导骨和软骨的形成，而GDF-5/6/7诱导软骨和肌腱样组织的生成。BMPs最初因能诱导异位骨、软骨的生成而得名，随着研究的不断深入，人们发现BMPs在牙齿、肾、皮肤、肌肉、神经等多种细胞和组织中广泛分布，具有调节细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学功能。近年研究发现，BMPs在恶性肿瘤的生长、侵袭和转移等进程中亦有重要作用。

2 与BMPs相关的信号通路

BMPs二聚体通过与细胞膜上的跨膜丝/苏氨酸受体结合介导信号传导。BMPs的受体存在于人体的不同组织和细胞中，包括Ⅰ型受体和Ⅱ型受体。其中，Ⅰ型受体由激活素受体样激酶(ALK)1～7组成。根据其结构和功能分为3个亚型:BMPR-I亚型(包 括 BMPR-Ⅰ a、BMPR-Ⅰ b，又 称 ALK3 和ALK6)、ALK-1 亚型(包括 ALK1、ALK2)以及 TβR-Ⅰ亚型(包括 ALK4、ALK5、ALK7)。BMPR-Ⅰ亚型和 ALK-1亚型主要激活 Smad1、Smad5、Smad8，而TβR-Ⅰ亚型则主要激活 Smad2、Smad3。Ⅱ型受体包括BMPR-Ⅱ、ActR-Ⅱ和 ActR-Ⅱb三种亚型。Ⅱ型受体可与大部分BMPs结合，并影响Ⅰ型受体与BMPs的结合，如 BMP-2、BMP-4主要与 BMPR-Ⅰa和 BMPR-Ⅰb结合，BMP-6、BMP-7则有先结合ALK2，GDF-5 主要结合 BMPR-Ⅰb 等［1］。

BMPs信号通路传递的基本过程:细胞外的BMPs首先与膜表面的BMPs受体复合物特异性结合，激活Ⅱ型受体，并磷酸化下游的Ⅰ型受体。磷酸化的Ⅰ型受体被激活后，会募集并磷酸化特异的效应蛋白，即 R-SMAD蛋白(包括 Smad1、Smad5、Smad8);磷酸化的 Smad1、Smad5、Smad8 从膜受体脱落，随后与 Co-SMAD(即 Smad4)在细胞质中结合，最后进入细胞核，在细胞核内与特异的复合物结合，调节相关靶基因的转录［2］。除上述经典的Smad通路外，活化的BMPR-Ⅰa复合物也可激活下游的其他信号通路，如 Erk、p38MAPK、JNK和 NF-κB通路。这些通路的激活是通过BRAM1或XIAP，以及下游的信号分子TAK1和TAB1与BMPR-Ⅰa相互作用完成的。BRAM1直接连接到BMPR-Ⅰa的胞质尾端，并与TAB1结合，而 XIAP则由BMPR-Ⅰa募集并与TAB1-TAK1复合物结合，随后激活TAK1下游的 p38MAPK、JNK 和 NF-κB。BMPs也能单独激活Erk、PI3K、PKA、PKC和PKD通路，但机制尚不明确［3］。

3 BMPs与恶性肿瘤的关系

3.1 BMPs与肿瘤细胞生长和增殖 BMPs对肿瘤细胞生长和增殖的影响具有双向性。一方面，BMPs可通过不同途径抑制肿瘤细胞的生长和增殖。Zheng等［4］研究发现，BMP-2可通过下调 PI3K/Akt通路抑制肝细胞癌的生长;Zhang等［5］也发现，BMP-2可抑制结直肠癌HCT116细胞的生长、增殖和集落形成。另外，Li等［6］通过腺病毒转染模型证实，BMP-9的过表达可下调PI3K/Akt通路，进而抑制骨肉瘤细胞的生长和增殖。另一方面，有学者认为BMPs对肿瘤细胞生长和增殖具有促进作用。如有学者报道，由pSmad5转位调节的BMP-2通路可促进卵巢癌细胞的增殖，而卵巢癌细胞可获得自分泌的BMP-9，并通过ALK-2/Smad1/Smad4促进肿瘤细胞的增殖［7］。

3.2 BMPs与肿瘤细胞侵袭和转移 在恶性肿瘤的侵袭和转移进程中，BMPs扮演了重要角色。大量研究显示，BMPs可通过不同机制促进肿瘤的侵袭和转移。如有研究指出，在软骨肉瘤中BMP-7通过激活c-Src/PI3K/Akt/IKK/NF-κB信号通路增强肿瘤的转移［8］;Kang 等［9］也证实，BMP-2 通过激活PI3K/Akt或MAPK通路及诱导NF-κB、MMP-9的激活，促进胃癌的转移;Lee等［10］亦发现，BMP-4通过诱导骨生成的方式促进前列腺癌的骨转移。

上皮间质转化(EMT)是胚胎形成中的关键程序。在EMT过程中，上皮细胞会失去原有的特征，包括丧失细胞与细胞之间的连接及细胞顶点的极性，从而获得可塑、侵袭、迁移及干细胞样特征等相关间质细胞的特性，继而导致细胞的侵袭及转移。目前，EMT已成为恶性肿瘤侵袭和转移的重要细胞学基础。BMP-2/BMPR轴可引起胃癌的EMT，进而通过PI3K/Akt和MEK/Erk信号通路促进胃癌的侵袭和转移［11］;BMP-4、BMP-9可通过 EMT 促进肝癌细胞侵袭和转移;Lim等［12］研究发现，BMP-7通过PI3K和Erk信号通路的激活，引起PC-3前列腺癌细胞 EMT的形态改变。但也有学者发现，部分BMPs成员可抑制或逆转EMT，从而抑制恶性肿瘤的侵袭和转移。如在胆管癌中，BMP-7可阻断TGF-β 诱导的 EMT［13］;在黑色素瘤细胞中，BMP-7 可诱导间质上皮转化，从而抑制黑色素瘤的骨转移［14］。

除了逆转EMT外，BMPs亦可通过其他方式抑制肿瘤的侵袭和转移。在人肾癌干细胞中，BMP-2可抑制肿瘤细胞的浸润能力，并能诱导骨的生成［15］;BMP-4可通过阻断髓系来源抑制细胞的活性而抑制乳腺癌的转移［16］;BMP-9通过下调CCN2的表达抑制乳腺癌的骨转移［17］。

3.3 BMPs对肿瘤复发和休眠的作用 恶性肿瘤的休眠和复发是影响患者预后不良的关键因素之一。有研究报道，由骨基质细胞分泌的BMP-7通过激活p38MAPK、增加细胞循环抑制剂p21及转移抑制基因NDRG1的表达，进而诱导前列腺癌干细胞的衰老和休眠，而降低BMP-7的表达可逆转肿瘤干细胞的衰老。表明BMP-7-BMPR2-p38-NDRG1轴在前列腺癌干细胞的休眠和复发中具有重要作用。此外，有研究也发现，低表达的BMP-2和BMP-7与膀胱癌的复发时间缩短有关，而高表达的BMP-2和BMP-7则延长膀胱癌患者的复发时间［18］。

4 BMPs的临床应用与靶向治疗

目前，BMPs已作为一种新的生物标记物用于评估肿瘤患者的预后。有研究指出，血清中BMP-2水平的上调与晚期非小细胞肺癌患者的临床分期和远处转移呈正相关，被认为是患者预后不良的独立危险因素［19］;BMP-4也被发现与患者不良预后相关，是预测肝癌患者术后复发的一项指标［20］;BMP-7的高表达与肿瘤大小、分期、组织分化、血清AFP等密切相关，是评估肝癌患者预后的重要标志［21］。

近年来，针对BMPs的靶向治疗成为研究的热点，已有部分BMPs的靶向治疗应用于骨科、口腔科，但在恶性肿瘤中的应用目前相对较少，可能与BMPs亚型较多及其促癌和抑癌的双重角色有关。但BMPs的靶向治疗在恶性肿瘤治疗中的前景依然光明，如在肝癌中BMP-7被发现可作为抗血管治疗的重要靶点;黄连素被发现可通过抑制TGF-β相关信号分子(如BMP-7、NODAL等)的转录而抑制前列腺癌的侵袭和转移［22］;Coleusin因子作为一种新型的抗癌复合物，可通过诱导BMP-2依赖的分化方式抑制骨肉瘤的生长［23］。近年研究还发现，BMPs重组体也可用于恶性肿瘤的治疗，如在口腔鳞癌中应用重组体BMP-7可发挥抗癌作用［24］。除了针对BMPs，阻断BMPR同样具有治疗效果。有文献报道，ALK1是抗血管治疗的靶点，ALK1中和抗体及可溶的 ALK1胞外区/Fc-融合蛋白可有效阻断ALK1 通路，发挥抗癌作用［25］。另外，Son 等［26］研究发现了一种新的ALK5小分子抑制剂EW-7197，可抑制Smad/TGF-β通路及细胞的侵袭、转移和EMT，并增强细胞毒性T淋巴细胞的活性，可能作为一种新的抗癌治疗手段而应用于临床。

综上所述，BMPs在恶性肿瘤的演进中具有重要作用，有望成为一种重要的生物标志物，为临床判断肿瘤的恶性程度及评估患者的预后提供借鉴及参考。

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